Aios Van der Feen ontdekte waarom PAH verergert: ‘Deze vorm van veroudering vormt de kern van processen achter veel ziektes’

Diederik van der Feen, arts-onderzoeker bij het UMCG en longarts in opleiding in het OLVG, ontdekte samen met collega’s waarom de zeldzame chronische ziekte Pulmonale Arteriële Hypertensie (PAH) verergert en onomkeerbaar is.

Pulmonale Arteriële Hypertensie (PAH) kan onder andere ontstaan als iemand een aangeboren hartafwijking heeft. Bij PAH groeien de kleine longslagaders progressief dicht, waardoor het voor het hart steeds moelijker wordt bloed in de longen te pompen. Dat kan leiden tot dodelijk hartfalen. Diederik van der Feen, arts-onderzoeker bij het UMCG en longarts in opleiding in het OLVG, ontdekte samen met collega’s waarom PAH verergert en onomkeerbaar is. Dit proces kan bij ratten worden tegengegaan met het anti-verouderingsmiddel ABT263. De conclusies zijn onlangs gepubliceerd in Science Translational Medicine.

Rechterhartfalen

PAH is een zeldzame, chronische ziekte, die in Nederland voorkomt bij ongeveer 800 mensen, zowel kinderen als volwassenen. Van der Feen: “Een kind kan het krijgen door een aangeboren ventrikel septum defect. Als er niks wordt gedaan, kan het – afhankelijk van de ernst van de hartafwijking – op jonge leeftijd overlijden.”

Door het defect op tijd operatief te sluiten, wordt de ziekte in remissie gebracht. “Maar als PAH al in progressieve fase is, is een hartoperatie heel gevaarlijk. Dan ontstaat er rechterhartfalen”, vertelt de onderzoeker. “Dit onderscheid in fasen is in de Verenigde Staten al bekend sinds de jaren vijftig. Maar tot op heden begrepen we niet wat dat proces veroorzaakte. Om dat te ontdekken, hebben we de karakteristieken ingezet in een diermodel.”

“Het proces van celveroudering speelt ook een belangrijke rol in ziektes als longfibrose of Alzheimer”

Point of no return

Bij ratten werd de hartafwijking nagebootst om het ‘point of no return’ te ontdekken en te verklaren. De dieren ontwikkelden een vorm van PAH die vergelijkbaar is met die van mensen, inclusief een reversibele en irreversibele fase. De profielen bleken heel verschillend te zijn. Van der Feen: “Met behulp van big data hebben we op de Stanford University de RNA-cycli op tienduizenden genen geanalyseerd.”

Wat bleek? Bij irreversibele PAH werden abnormaal veel versneld verouderde cellen gevonden. Dit zijn zogeheten senescente cellen, die niet door het lichaam kunnen worden afgebroken, omdat ze resistent zijn tegen normaal geprogrammeerde celdood. De senescente cellen scheiden continu ontstekingsfactoren uit, wat leidt tot verstijven en versneld dichtgroeien van de longarteriën.

Tegen veroudering

Van der Feen: “Vervolgens zijn we gaan kijken hoe we bij ratten de versneld verouderde cellen konden weghalen, om zo hopelijk PAH om te keren. Het proces van cel-veroudering  speelt ook een belangrijke rol in ziektes als longfibrose of Alzheimer.” Het antiverouderingsmiddel ABT263 bleek ook te werken bij ratten met irreversibele PAH. Van der Feen: “Het ruimt senescente cellen op en lijkt het herstel van de dichtgegroeide vaten en de regeneratie van nieuwe vaten te stimuleren. Behandeling met ABT263 verbeterde ook de bloeddruk in de longen en de hartfunctie van de ratten.”

“Het is interessant om na proefdieren het onderzoek te verbreden naar studies bij mensen”

Klinische trials

Het inzicht in het proces blijft niet beperkt tot deze zeldzame aandoening, maar is van waarde voor alle longartsen en cardiologen, stelt Van der Feen. “Het is daarom interessant om na proefdieren het onderzoek te verbreden naar studies bij mensen. Deze vorm van veroudering vormt de kern van processen achter heel veel ziektes. Denk bijvoorbeeld aan COPD, longkanker of verbindweefseling in het hart. Op het gebied van longfibrose lopen er klinische trials, ik hoop op termijn ook PAH in een klinisch traject te brengen.”  

Lees meer over: