Antibioticagebruik jonge kinderen kan leiden tot ontwikkelen astma

Eén van belangrijkste bevindingen uit haar promotieonderzoek noemt dr. Elise Slob het: antibioticagebruik op jonge leeftijd wordt geassocieerd met het ontstaan van astma na controle voor genetische- en omgevingsfactoren. Afgelopen maand verdedigde zij haar proefschrift aan de Universiteit van Amsterdam. “Het blijft dus belangrijk om de voordelen van het voorschrijven van antibiotica aan jonge kinderen zorgvuldig af te wegen tegen de potentiële nadelen, waaronder een mogelijk verhoogd risico op astma.”

Astma is de meest voorkomende chronische aandoening bij kinderen in Nederland, met een prevalentie van 4,6%. Eerdere onderzoeken lieten zien dat antibioticagebruik op jonge leeftijd mogelijk geassocieerd is met een verhoogd risico op diverse chronische aandoeningen bij kinderen zoals astma, eczeem, ADHD en ASD.
Dit dreef Slob en haar onderzoeksgroep om verder te duiken in de rol van antibioticagebruik op jonge leeftijd (0-2 jaar) bij het ontwikkelen van astma en andere chronische aandoeningen op de kinderleeftijd. Zij bestudeerden of er genetisch predisponerende factoren waren voor de invloed van antibiotica op het ontwikkelen van astma.

Tweelingenonderzoek

“De associatie tussen antibioticagebruik op jonge leeftijd en astma is al eerder aangetoond, maar in dat onderzoek kon niet gecorrigeerd worden voor mogelijke invloeden van gedeelde familiaire omgeving en genetische factoren”, vertelt Slob. “Wij konden voor het eerst kijken of de relatie tussen antibioticagebruik op jonge leeftijd en astma overeind zou blijven, wanneer we voor deze factoren corrigeerden. Dat deden we door middel van een zogeheten discordante tweelinganalyse. Hierbij beschikten we over twee grote databases. Het Nederlands Tweelingen Register, waarin 34.352 individuen tussen 3 en 10 jaar oud geïncludeerd zijn. En daarnaast het Zweeds tweelingenregister, Childhood and Adolescent Twin Study in Sweden (CATSS) met nog eens 7.916 individuen.”

“Het Zweedse register was gekoppeld aan data over de diagnose en voorschrijfgegevens, wat de resultaten met het Nederlandse register extra kracht bijzette”

Associatie bleef bestaan

“Het Zweede register gebruikten we ter validatie, om bevindingen uit ons onderzoek met het Nederlands Tweelingen Register te kunnen repliceren. Het Zweedse register was ook nog eens gekoppeld aan data over de diagnose en voorschrijfgegevens, wat de resultaten met het Nederlandse register extra kracht bijzette.”
Slob zag dat de associatie tussen antibioticagebruik op jonge leeftijd en het ontwikkelen van astma bleef bestaan. Dus ook nadat zij met het discordante tweelingonderzoek, waarbij een van de tweeling astma heeft en de andere niet, gecorrigeerd had voor zowel genetische als gedeelde familiaire omgevingsfactoren. Er bleek overigens na correctie voor genen en omgeving geen associatie meer te bestaan tussen antibioticagebruik op jonge leeftijd en het ontwikkelen van ADHD of ASD.

Precisiegeneeskunde

“Een andere tak van mijn promotieonderzoek was het bestuderen van mogelijke farmacogenetische factoren die een rol spelen bij de behandeling van astma bij kinderen”, vervolgt Slob. Op dit moment wordt in de klinische praktijk de medicamenteuze behandeling voor kinderen met astma niet gebaseerd op farmacogenetische factoren. Klinische karakteristieken en biomarkers, zoals eosinofielen in het bloed of sputum, specifiek IgE naar inhalatie allergenen en de hoeveelheid FeNO, zijn te gebruiken om te bepalen welke kinderen de beste kans hebben om goed te reageren op bijvoorbeeld inhalatiecorticosteroïden (ICS). Voor een deel van de kinderen met astma is het huidige medicatiebeleid onvoldoende om exacerbaties te voorkomen. Farmacogenetische studies waarin onderzocht werd in hoeverre genetische factoren geassocieerd zijn met de variatie in respons op kortwerkende beta2-agonisten (SABA), langwerkende beta2-agonisten (LABA) en ICS, leverden een aantal nog niet eerder bekende enkele nucleotideveranderingen op in het DNA (single nucleotide polymorphisms, SNPs). Verder onderzoek naar deze SNPs kan mogelijk aangrijpingspunten bieden om de behandeling van astma te verbeteren.

“We weten dat bepaalde variaties in het gen ADRB2 rs1042713 bepalen of kinderen een goede respons op een LABA zullen hebben”

PUFFIN trial

“Een literatuurstudie en ons eigen genetisch onderzoek hebben ons hierin wel een stukje verder gebracht”, legt Slob uit. “Zo weten we dat bepaalde variaties in het gen ADRB2 rs1042713 bepalen of kinderen al dan niet een goede respons op een LABA zullen hebben. Ook hebben we gevonden dat naast het ADRB2 gen, de associatie tussen variatie in twee andere genen (TBX3 en EPHA7) en het verhoogd risico op exacerbaties ondanks bronchodilatorgebruik de moeite waard zijn om verder te onderzoeken bij kinderen en volwassenen met astma. Tijdens mijn promotietraject zijn we de PUFFIN trial gestart, om te bestuderen of de ADBR2 rs1042713 SNP kan helpen om de astmabehandeling bij kinderen te sturen. Op basis van het genotype dat de kinderen in het onderzoek hebben, krijgt de genotype-gestuurde arm een gepersonaliseerde behandeling bestaand uit ofwel een dubbele dosis ICS ofwel een LABA naast de huidige dosering ICS gestuurd op basis van de rs1042317 SNP. We vergelijken de genotype-gestuurde arm met de controle-arm, waar kinderen gerandomiseerd worden over een van beide behandelingen. De controle-arm bootst de huidige klinische praktijk na. We hopen te zien dat de genotype-gestuurde arm in vergelijking met de controle-arm een betere astmacontrole bereikt na drie maanden. De inclusie voor PUFFIN loopt momenteel nog, maar we kijken reikhalzend uit naar de resultaten, om te zien of het mogelijk is en voordelen geeft om precisiegeneeskunde te bedrijven bij kinderen met astma.”

“Ik hoop wel dat artsen farmacogenetica meenemen in de overwegingen”

Farmacogenetica

“ We weten dat ongeveer tweederde van alle kinderen met astma rs1042317 homozygoot of heterozygoot variant is, wat geassocieerd wordt met exacerbaties ondanks LABA gebruik. Een groot deel van de kinderen heeft dus minder baat bij LABA gebruik. Ik weet niet of het in de toekomst kosteneffectief zal blijken te zijn om kinderen te genotyperen op rs1042317 voorafgaand aan een astmabehandeling. Maar ik hoop wel dat artsen farmacogenetica meenemen in de overwegingen. Wanneer kinderen nu niet goed lijken te reageren op astmamedicatie, gaat er geregeld veel tijd voorbij waarin men eerst kijkt naar bepaalde triggers, zoals allergie voor huisdieren of rokende ouders en de inhalatietechniek. Of naar comorbiditeiten, zoals hooikoorts en therapietrouw bij kind en ouders. Nu we weten dat kinderen met hetero- en homozygote varianten van rs1042713 een verhoogde kans hebben op exacerbaties ondanks LABA gebruik, denk ik dat dit de aandacht verdient.”

Referentie: E.M.A. Slob. Optimising treatment in children with early-life infections and asthma. Proefschrift 2021. ISBN 9789493184855.

Lees meer over: