Antiek lepramiddel biedt perspectief bij NTM-infecties

Redactioneel

Marc de Leeuw

29 mei 2024

Onderzoekers van het Radboudumc testen of een oud lepramiddel – clofazimine – rifampicine kan gaan vervangen bij de behandeling van niet-tuberculeuze mycobacteriële (NTM)-infecties. “Rifampicine willen we vaarwel kunnen zeggen. Het werkt niet goed en het geeft veel interacties”, aldus arts-microbioloog Jakko van Ingen.

“Een antiek middel afstoffen”, zo noemt Jakko van Ingen het onderzoek dat hij samen met longarts Wouter Hoefsloot uitvoert naar clofazimine bij NTM-infecties. Van Ingen heeft een bijzondere interesse in de behandeling van NTM-infecties. Een deel van zijn opleiding deed hij bij het National Jewish Health in Denver (VS), waar hij onder meer clofazimine onderzocht in combinatie met andere antibiotica. In 2009 promoveerde hij cum laude op zijn onderzoek naar de diagnostiek en behandeling van NTM-infecties. Hij is arts-microbioloog en universitair hoofddocent aan het Radboudumc Nijmegen. Daarnaast is hij verantwoordelijk voor het landelijke referentielaboratorium voor niet-tuberculeuze mycobacteriën in Nijmegen, waar artsen vanuit het hele land terechtkunnen voor vragen over de diagnostiek en behandeling van NTM-infecties.

“Van rifampicine willen we eigenlijk af”
Arts-microbioloog Jakko van Ingen.

Rifampicine

Behalve bij de behandeling is Van Ingen ook betrokken bij onderzoek naar NTM-infecties. Deze infecties kunnen optreden bij patiënten met een onderliggende longziekte of immuundeficiëntie. Ongeveer 1 op de 20.000 Nederlanders loopt rond met zo’n infectie, die onbehandeld de levensverwachting met vijf tot tien jaar verkort. Van Ingen vertelt vol passie over zijn onderzoek naar clofazimine bij deze aandoening. “De basis voor de behandeling van NTM-infecties zijn rifampicine en ethambutol, met een macrolide, voor een duur van anderhalf jaar. Soms wordt ook amikacine gebruikt. In Denver ontdekte ik dat clofazimine in combinatie met bepaalde antibiotica goed werkt tegen NTM-infecties. Zo versterkt het de werking van amikacine en macroliden. Van rifampicine willen we eigenlijk af. Uit microbiologisch onderzoek blijkt dat dit middel nauwelijks werkt bij NTM-infecties. Bovendien geeft het veel interacties met allerlei medicatie – ironisch genoeg ook met macroliden, waarvan rifampicine de werking vermindert. Toch staat rifampicine al tientallen jaren in de richtlijnen.”

“Clofazimine is een antiek middel uit de jaren zestig”

Antiek middel

Clofazimine is een veelbelovend alternatief voor rifampicine, stelt Van Ingen. “Dit is een antiek middel dat in de jaren zestig als lepramiddel is onderzocht en geïntroduceerd. Lepra komt nu zeer zelden voor in Nederland, zo’n vier gevallen per jaar. Clofazimine heeft daarnaast een plaats bij multiresistente tuberculose en als tweedelijnsmiddel bij mycobacterium avium complex-(MAC) infectie als rifampicine, ethambutol en macroliden niet goed worden verdragen door patiënten of als resistentie optreedt. Toen ik terugkwam uit Denver wilde ik de positieve resultaten van het onderzoek bevestigen voor de Nederlandse situatie. In de PERC-trial onderzochten we bij patiënten de combinatie van ethambutol + macroliden met óf clofazimine óf rifampicine.¹ We verwachtten dat clofazimine als beste uit de bus zou komen.”

Hoger doseren

Dat viel in eerste instantie wat tegen. “Clofazimine bleek niet beter te werken. Maar we deden een interessante ontdekking: bij een deel van de patiënten werkte clofazimine wél beter dan rifampicine. Dat waren patiënten met relatief hoge concentraties clofazimine in hun bloed. Dat bracht ons op het idee om clofazimine in hogere doseringen te gaan testen. In het onderzoek hadden we de gebruikelijke dosering van 100 mg per dag gebruikt. Maar wat als we deze dosering zouden verdubbelen of verdrievoudigen? Zou dat veilig zijn? Ik dook in de literatuur van de jaren vijftig en zestig en ontdekte dat toen in leprastudies zelfs doseringen van 300 mg per dag veilig werden gebruikt. In gekweekte cellen in het laboratorium die met NTM waren geïnfecteerd bleek 200 mg veel effectiever te zijn. Dat riep de vraag op waarom 100 mg clofazimine in de richtlijnen was terechtgekomen. Dat bleek vooral een kostenkwestie te zijn: hogere doses waren destijds duurder.”

“Over de veiligheid hebben we op grond van het historische onderzoek niet zoveel twijfels”

Juiste dosering

Momenteel doet Van Ingen samen met ziekenhuisapotheker Rob Aarnoutse onderzoek naar de juiste dosering van clofazimine. “Over de veiligheid hebben we op grond van het historische onderzoek niet zoveel twijfels. Als we juiste dosering hebben gevonden, dan willen we een trial gaan doen bij mensen. We ontdekten al wel dat een oplaaddosering van 300 mg gedurende de eerste vier weken veilig was en snel leidde tot een effectieve concentratie in het bloed. Maar misschien moet dit wel zes weken worden, waarna we clofazimine afbouwen tot 100 mg. En wellicht is afbouwen wel helemaal niet nodig en kan 300 mg gedurende anderhalf jaar veilig gebruikt worden. Dat weten we dus nog niet. Het onderzoek naar effectiviteit doen we nu nog in een zogeheten ‘hollow-fiber’-model: kweken van afweercellen infecteren we met NTM die vervolgens in exact gecontroleerde farmacokinetische omstandigheden worden blootgesteld aan diverse clofazimine-regimes.”

Voor de muziek uit

Uiteindelijk wil Van Ingen rifampicine vaarwel kunnen zeggen bij de behandeling van NTM-infecties. “Vorige maand heb ik samen met Wouter Hoefsloot en andere collega’s in het European Respiratory Journal hierover een opinie geschreven: stop alsjeblieft met rifampicine.² Clofazimine is een veilig middel waarmee ervaring is opgedaan. Het is oraal toe te dienen, daarom makkelijk te gebruiken en niet meer duur. Ook is het goed beschikbaar. Een voor de hand liggend alternatief dus. Er zijn meerdere vervangers voor rifampicine in onderzoek, waaronder ook clofazimine per inhalatie, om lokaal een zo hoge mogelijk dosering te kunnen bereiken, met zo weinig mogelijk risico op systemische bijwerkingen. Maar gaan we jarenlang wachten op nieuwe middelen? In Nijmegen gebruiken we steeds vaker clofazimine bij NTM-infecties. We lopen daarmee landelijk gezien wat op de muziek vooruit. Ik verwacht dat in de toekomst clofazimine rifampicine zal gaan vervangen.”

Referenties