DOQ

Antiek lepramiddel biedt perspectief bij NTM-infecties

Onderzoekers van het Radboudumc testen of een oud lepramiddel – clofazimine – rifampicine kan gaan vervangen bij de behandeling van niet-tuberculeuze mycobacteriële (NTM)-infecties. “Rifampicine willen we vaarwel kunnen zeggen. Het werkt niet goed en het geeft veel interacties”, aldus arts-microbioloog Jakko van Ingen. 

“Een antiek middel afstoffen”, zo noemt Jakko van Ingen het onderzoek dat hij samen met longarts Wouter Hoefsloot uitvoert naar clofazimine bij NTM-infecties. Van Ingen heeft een bijzondere interesse in de behandeling van NTM-infecties. Een deel van zijn opleiding deed hij bij het National Jewish Health in Denver (VS), waar hij onder meer clofazimine onderzocht in combinatie met andere antibiotica. In 2009 promoveerde hij cum laude op zijn onderzoek naar de diagnostiek en behandeling van NTM-infecties. Hij is arts-microbioloog en universitair hoofddocent aan het Radboudumc Nijmegen. Daarnaast is hij verantwoordelijk voor het landelijke referentielaboratorium voor niet-tuberculeuze mycobacteriën in Nijmegen, waar artsen vanuit het hele land terechtkunnen voor vragen over de diagnostiek en behandeling van NTM-infecties.

“Van rifampicine willen we eigenlijk af”

Arts-microbioloog Jakko van Ingen. 

Rifampicine

Behalve bij de behandeling is Van Ingen ook betrokken bij onderzoek naar NTM-infecties. Deze infecties kunnen optreden bij patiënten met een onderliggende longziekte of immuundeficiëntie. Ongeveer 1 op de 20.000 Nederlanders loopt rond met zo’n infectie, die onbehandeld de levensverwachting met vijf tot tien jaar verkort. Van Ingen vertelt vol passie over zijn onderzoek naar clofazimine bij deze aandoening. “De basis voor de behandeling van NTM-infecties zijn rifampicine en ethambutol, met een macrolide, voor een duur van anderhalf jaar. Soms wordt ook amikacine gebruikt. In Denver ontdekte ik dat clofazimine in combinatie met bepaalde antibiotica goed werkt tegen NTM-infecties. Zo versterkt het de werking van amikacine en macroliden. Van rifampicine willen we eigenlijk af. Uit microbiologisch onderzoek blijkt dat dit middel nauwelijks werkt bij NTM-infecties. Bovendien geeft het veel interacties met allerlei medicatie – ironisch genoeg ook met macroliden, waarvan rifampicine de werking vermindert. Toch staat rifampicine al tientallen jaren in de richtlijnen.”

“Clofazimine is een antiek middel uit de jaren zestig”

Antiek middel

Clofazimine is een veelbelovend alternatief voor rifampicine, stelt Van Ingen. “Dit is een antiek middel dat in de jaren zestig als lepramiddel is onderzocht en geïntroduceerd. Lepra komt nu zeer zelden voor in Nederland, zo’n vier gevallen per jaar. Clofazimine heeft daarnaast een plaats bij multiresistente tuberculose en als tweedelijnsmiddel bij mycobacterium avium complex-(MAC) infectie als rifampicine, ethambutol en macroliden niet goed worden verdragen door patiënten of als resistentie optreedt. Toen ik terugkwam uit Denver wilde ik de positieve resultaten van het onderzoek bevestigen voor de Nederlandse situatie. In de PERC-trial onderzochten we bij patiënten de combinatie van ethambutol + macroliden met óf clofazimine óf rifampicine.1 We verwachtten dat clofazimine als beste uit de bus zou komen.” 

Hoger doseren

Dat viel in eerste instantie wat tegen. “Clofazimine bleek niet beter te werken. Maar we deden een interessante ontdekking: bij een deel van de patiënten werkte clofazimine wél beter dan rifampicine. Dat waren patiënten met relatief hoge concentraties clofazimine in hun bloed. Dat bracht ons op het idee om clofazimine in hogere doseringen te gaan testen. In het onderzoek hadden we de gebruikelijke dosering van 100 mg per dag gebruikt. Maar wat als we deze dosering zouden verdubbelen of verdrievoudigen? Zou dat veilig zijn? Ik dook in de literatuur van de jaren vijftig en zestig en ontdekte dat toen in leprastudies zelfs doseringen van 300 mg per dag veilig werden gebruikt. In gekweekte cellen in het laboratorium die met NTM waren geïnfecteerd bleek 200 mg veel effectiever te zijn. Dat riep de vraag op waarom 100 mg clofazimine in de richtlijnen was terechtgekomen. Dat bleek vooral een kostenkwestie te zijn: hogere doses waren destijds duurder.”

“Over de veiligheid hebben we op grond van het historische onderzoek niet zoveel twijfels”

Juiste dosering

Momenteel doet Van Ingen samen met ziekenhuisapotheker Rob Aarnoutse onderzoek naar de juiste dosering van clofazimine. “Over de veiligheid hebben we op grond van het historische onderzoek niet zoveel twijfels. Als we juiste dosering hebben gevonden, dan willen we een trial gaan doen bij mensen. We ontdekten al wel dat een oplaaddosering van 300 mg gedurende de eerste vier weken veilig was en snel leidde tot een effectieve concentratie in het bloed. Maar misschien moet dit wel zes weken worden, waarna we clofazimine afbouwen tot 100 mg. En wellicht is afbouwen wel helemaal niet nodig en kan 300 mg gedurende anderhalf jaar veilig gebruikt worden. Dat weten we dus nog niet. Het onderzoek naar effectiviteit doen we nu nog in een zogeheten ‘hollow-fiber’-model: kweken van afweercellen infecteren we met NTM die vervolgens in exact gecontroleerde farmacokinetische omstandigheden worden blootgesteld aan diverse clofazimine-regimes.”

Voor de muziek uit

Uiteindelijk wil Van Ingen rifampicine vaarwel kunnen zeggen bij de behandeling van NTM-infecties. “Vorige maand heb ik samen met Wouter Hoefsloot en andere collega’s in het European Respiratory Journal hierover een opinie geschreven: stop alsjeblieft met rifampicine.2 Clofazimine is een veilig middel waarmee ervaring is opgedaan. Het is oraal toe te dienen, daarom makkelijk te gebruiken en niet meer duur. Ook is het goed beschikbaar. Een voor de hand liggend alternatief dus. Er zijn meerdere vervangers voor rifampicine in onderzoek, waaronder ook clofazimine per inhalatie, om lokaal een zo hoge mogelijk dosering te kunnen bereiken, met zo weinig mogelijk risico op systemische bijwerkingen. Maar gaan we jarenlang wachten op nieuwe middelen? In Nijmegen gebruiken we steeds vaker clofazimine bij NTM-infecties. We lopen daarmee landelijk gezien wat op de muziek vooruit. Ik verwacht dat in de toekomst clofazimine rifampicine zal gaan vervangen.”  

Referenties

  1. Zweijpfenning SMH, Aarnoutse R, Boeree MJ, Magis-Escurra C, Stemkens R, Geurts B, van Ingen J, Hoefsloot W. Safety and Efficacy of Clofazimine as an Alternative for Rifampicin in Mycobacterium avium Complex Pulmonary Disease Treatment: Outcomes of a Randomized Trial. Chest. 2024 May;165(5):1082-1092.
  2. Van Ingen J, Hoefsloot W, Dartois V, Dick T. Rifampicin has no role in treatment of Mycobacterium avium complex pulmonary disease and bactericidal sterilising drugs are needed: a viewpoint. Eur Respir J. 2024 May 2;63(5):2302210.
Lees meer over:


Voor u geselecteerde artikelen

Minder allergieën: ‘beetje modder, minder zeep en wat gezonde chaos’

Het aantal mensen met een allergie neemt toe. Hoe komt dit en is dit tij te keren? Allergoloog Hanneke Oude Elberink geeft uitleg en praktische adviezen. “We zien een wereldwijde trend die we niet louter op een verhoogde perceptie kunnen afschuiven.”

Casus: vrouw met mogelijke pneumonie

Een 64-jarige vrouw presenteert zich op de spoedeisende hulp vanwege verdenking op een pneumonie. Ze heeft een voorgeschiedenis van COPD en twee maanden eerder had zij een symptomatische COVID-19-infectie. Wat is uw diagnose?

Bij complexe casuïstiek is meedenken huisarts waardevol voor specialist

Carel Veldhoven, de eerste Academische Generalist in een academisch ziekenhuis, wil dat de specialist bij complexe problematiek de huisarts laat meedenken. “Huisartsen hebben een andere pragmatiek, kennis en kunde, die ook in een academisch ziekenhuis meerwaarde heeft.”

‘De tijd is rijp om mensen integraal te behandelen’

Kelly Dollenkamp leidt het spreekuur integrale geneeskunde oncologie, waar patiënten leren hoe ze zelf hun gezondheid en kwaliteit van leven kunnen verbeteren naast hun reguliere behandeling. “Patiënten kunnen zelf veel doen om hun gezondheid te bevorderen.”

‘Allergie of nie?’: beoordeling van antibiotica in de allergiebanner

Hanneke Oude Elberink geeft adviezen om onterechte vermelding van antibiotica-allergieën in de allergiebanner tegen te gaan. “Als een patiënt aangeeft allergisch te zijn voor antibiotica, vraag dan de aard van de klachten goed uit.”

Over bias, gezondheids­verschillen en racisme in de gezond­heidszorg

Alana Helberg-Proctor legt uit hoe ‘de witte man’ nog steeds de standaard is in de gezondheidszorg, met gevolgen voor andere bevolkingsgroepen. “Iedereen die niet tot deze referentiegroep behoort, kan benadeeld worden. Want de zorg is niet primair op hen afgestemd.”

Casus: man met zwelling in de hals

Een 60-jarige man heeft al vele jaren een zwelling mediaan in de hals. Voorheen nooit last van gehad. Echter, het laatste jaar is de afwijking langzaam progressief in omvang gegroeid en is er toenemende last van een globusgevoel. Wat is uw diagnose?

‘Euthanasie heeft ethische, psycho­logische en sub­jectieve aspecten’

Intervisiebegeleider Jacintha Verhallen deelt de uitdagingen waar euthanasieartsen voor staan, van ethische dilemma's tot psychisch lijden bij jongeren. “De intervisiegroepen vormen een leercirkel, waarin de deelnemers reflecteren op hun ervaringen.”

Limburgse apotheek wil chronisch gebruik slaap­medi­catie voorkomen

Apotheker Waan Yasen startte in samenwerking met huisartsen en de gemeente Reuver een project om chronisch gebruik van slaapmedicatie te voorkomen. “We willen patiënten bewust maken van de risico’s. Een alternatief voor medicatie is bijvoorbeeld slaaptherapie.”

‘Zorg dat je digitaal geletterd blijft’

Maartje Schermer deelt enkele ethische vraagstukken die spelen bij technologische ontwikkelingen in de zorg, zoals AI. “Wees er niet bang voor, probeer het uit, en vooral: blijf je er vragen bij stellen. Want één ding is zeker: dit gaat niet meer weg.”


0
Laat een reactie achterx