Betere endogene insulineproductie bij type 1-diabetes

Redactioneel

27 november 2020

Bij kinderen en jongvolwassenen met nieuw gediagnosticeerde overte type 1-diabetes mellitus (T1DM) resulteerde golimumab, een monoklonaal antilichaam tegen tumornecrosefactor (TNF)-α, in een betere endogene insulineproductie en minder exogeen insulinegebruik dan placebo. Deze bevindingen van een placebogecontroleerde fase II-studie verschenen in NEJM.

T1DM wordt gekenmerkt door een progressief verlies van bètacellen, wat leidt tot levenslange afhankelijkheid van insulinetherapie. Wereldwijd lijden meer dan 13 miljoen mensen aan deze auto-immuunziekte en de incidentie stijgt met 3 tot 4% per jaar. Ondanks de technologische en medicamenteuze vooruitgang blijft het bereiken van metabole controle bij patiënten met T1DM een uitdaging en is beperkt mogelijk. Een behandeling die ervoor zorgt dat het verlies van bètacellen voorkomen of vertraagd wordt, zou zeer nuttig zijn.

Weinig immunomodulerende geneesmiddelen

In 2015 is een stadieringssysteem voor T1DM ontwikkeld. Stadia 1 en 2 zijn de presymptomatische stadia die respectievelijk worden gekenmerkt door de ontwikkeling van auto-immuniteit en dysglycemie. Stadium 3 is gedefinieerd als een overte ziekte waarbij exogene insulinetherapie nodig is.

De meeste inspanningen om de progressie van T1DM te voorkomen of te vertragen, waren tot nu toe gericht op patiënten met stadium 3-ziekte. Ondanks jarenlang onderzoek blijkt slechts een beperkt aantal immunomodulerende geneesmiddelen de ziekteprogressie te vertragen. Geen enkel medicijn is goedgekeurd als een ziekte-modificerende behandeling van T1DM.

Rol in pathogenese en aanpak

TNF-α is een pro-inflammatoire cytokine dat een rol lijkt te spelen bij de ontwikkeling en progressie van verschillende auto-immuunziekten. Het heeft een direct toxisch effect op de bètacellen. In niet-obese muizen van T1DM blijkt TNF-α de ontwikkeling van auto-immuundiabetes te bevorderen, terwijl TNF-α-remmers een beschermend effect hebben op de ontwikkeling hiervan. Bij patiënten met nieuw ontstane overte T1DM is doorgaans de serum-TNF-α-concentratie verhoogd.

De TNF-α-remmer golimumab is goedgekeurd voor de behandeling van verschillende auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis en colitis ulcerosa, bij volwassenen. Dit medicijn is ook goedgekeurd voor de behandeling van polyarticulaire juveniele idiopathische artritis en niet-radiografische axiale spondyloartritis bij kinderen van 2 jaar of ouder.

Golimumab versus placebo

In deze fase II-studie kregen 84 kinderen en jonge volwassenen (leeftijdscategorie 6-21 jaar) met nieuw gediagnosticeerde overte T1DM gedurende 52 weken willekeurig subcutaan golimumab of placebo.

Het primaire eindpunt was de endogene insulineproductie, beoordeeld aan de hand van het area under the concentration–time curve voor het C-peptideniveau in reactie op een vier uur durende tolerantietest voor gemengde maaltijden. De gemiddelde 4-uur C-peptide AUC in week 52 verschilde significant tussen de golimumab- en de placebogroep (0,64 vs. 0,43 pmol/ml; p < 0,001).

Vaker HbA1c-respons

Een treat-to-target-benadering resulteerde in een goede glykemische controle in beide groepen. Er was geen significant verschil tussen de groepen wat betreft het HbA1c. Het insulinegebruik was lager in de golimumab- dan in de placebogroep.

Een partiële remissierespons, gedefinieerd als een insulinedosis-aangepaste HbA1c-score van ≤ 9, werd waargenomen bij 43% van de patiënten in de golimumab-groep en bij 7% in de placebogroep (verschil van 36 procentpunten).

Het gemiddelde aantal hypoglykemische events verschilde niet tussen de twee groepen. Hypoglykemische events die door de onderzoekers geregistreerd werden als bijwerkingen, werden gemeld bij 13 patiënten (23%) in de golimumab-groep en bij twee patiënten (7%) in de placebogroep.

(Neutraliserende) antilichamen

Bij dertig deelnemers die golimumab kregen, werden antilichamen tegen dit medicijn gedetecteerd. In twaalf gevallen was sprake van een positieve uitslag voor neutraliserende antilichamen.

Referenties: Quattrin T, Haller MJ, Steck AK, et al. Golimumab and Beta-Cell Function in Youth with New-Onset Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2020;383:2007-2017.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2006136 , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33207093/