Combinatie van onstekingsremmers bij Sjögren: 1 + 1 = 3
Droge ogen en mond, pijn in spieren en gewrichten, vaak doodmoe en ontstekingen in diverse organen. Plus een verhoogde kans op lymfklierkanker. Het is de dagelijkse realiteit voor mensen met het primair syndroom van Sjögren (pSS), een reumatische autoimmuunziekte waarvoor nog steeds geen effectieve therapie is. Een combinatie van twee ontstekingsremmers lijkt nu verandering te brengen, ontdekte een team van het UMC Utrecht.
Associate professor reumatologie Joel van Roon, UMC Utrecht: ‘Een droge mond heeft iedereen wel eens, maar bij pSS is droog ook écht droog. In een standaard testje moet je als patiënt vijf minuten lang twee keer per minuut speeksel uitspugen. Sommige patiënten weten letterlijk nul druppels in hun potje te krijgen. Een droge mond is erg vervelend. Maar het leidt ook tot problemen met de afweer in de mond en dat zorgt voor gebitsproblemen. Mondbacteriën krijgen vrij spel. Ook kunnen door autoimmuniteit ontstekingen in organen ontstaan. En dan zijn mensen daarbij vaak doodmoe en hebben pijn in spieren en gewrichten. De enige behandeloptie is symptoombestrijding.’
Studieresultaten
‘Afzonderlijke ontstekingsremmers werken onvoldoende. Wij bedachten dat we een samenspel van ontstekingscellen en factoren moesten aanpakken. In celkweken hadden we al een combinatie van twee veelgebruikte en goedkope middelen getest: leflunomide en hydroxychloroquine. Die zijn elk gericht op andere “spelers” in het ziekteproces. In een placebo-gecontroleerde studie met 29 patiënten bleek deze combinatie het overactieve afweersysteem zeer goed te remmen, met voor een groot deel van de patiënten een merkbaar verschil in de ziekteactiviteit. Daarnaast hebben we met moleculaire analyses een set van tien eiwitten vastgesteld die de response op de therapie kan voorspellen. Zo kunnen we stappen gaan zetten naar een meer geïndividualiseerde behandeling.’
Vervolgonderzoek
‘Onze resultaten zijn bemoedigend, maar het was een kleine studie. In de vervolgstudie willen we de effectiviteit en veiligheid in een grotere groep patiënten bevestigen, zodat de combinatie op termijn ook standaardzorg kan worden. We doen dat in een zogeheten placebo-gecontroleerde single-arm crossover-studie, waarin de placebogroep halverwege overstapt naar de echte middelen. Zo krijgen alle deelnemers de kans te profiteren. En we kunnen in een grotere groep patiënten de effecten van de veelbelovende combinatie testen.’
Samenwerking
‘We hebben samenwerkingspartners in binnen- en buitenland, van Birmingham tot Brunei. In Nederland werken we nauw samen met het Expertisecentrum Syndroom van Sjögren in Groningen, onder meer rond het uniform scoren van ziekteactiviteit. Een heel belangrijke partner is de Nationale Vereniging Sjögren Patiënten. Met hen hebben we destijds de uitvoering mede voorbereid. De medicijnen gingen in een forse capsule, maar kun je die als pSS-patiënt wel slikken? Met vocht of eventueel een gel bleek dat best te gaan.’
Een patiënt zei: ik was zó blij dat ik eindelijk weer vocht in mijn mond voelde! Erg mooi om als translationeel onderzoeker te horen wat ons werk kan betekenen voor de patiënt.“
Reactie van patiënten
‘In 26 maanden hebben we het hele traject kunnen doorlopen, dus van includeren tot en met de uitvoering. Mensen wilden graag meedoen, zelfs nu ze voor én na de studie een biopt moesten laten afnemen van de parotis-klier, die vlak onder het oor zit. Wij dachten dat patiënten dat misschien te belastend zouden vinden, maar de meeste deelnemers vonden het geen probleem. Ik was erg onder de indruk van de reacties op onze presentatie van de resultaten. Een patiënt zei: ik was zó blij dat ik eindelijk weer vocht in mijn mond voelde! Erg mooi om als translationeel onderzoeker te horen wat ons werk kan betekenen voor de patiënt.’
Tips voor collega-onderzoekers
‘De belangrijkste tip: betrek patiënten vanaf het begin bij je studie. En deel je resultaten ook met ze. Het contact na afloop heeft opgeleverd dat we in de vervolgstudie voor de cross-over-opzet kiezen, omdat patiënten uit de placebogroep vertelden dat ze het niet fijn hadden gevonden de combinatie niet te krijgen. Een andere tip: kijk niet alleen naar klinische maten, maar voer ook een moleculaire monitoring uit. Ook als je klinisch geen effect ziet, krijg je zo begrip van het werkingsmechanisme, dus wat er wel en niet verandert bij de individuele patiënt. Voor ons was dat gegeven de aanleiding om de combinatietherapie te gaan uitproberen.’
Meer informatie
- GGG-project 836021005: ‘Optimizing DMARD therapy for primary Sjogren’s syndrome’
- ‘Optimizing conventional DMARD therapy for Sjögren’s syndrome’, artikel in Autoimmunity Reviews, mei 2018
- ‘Additive immunosuppressive effect of leflunomide and hydroxychloroquine supports rationale for combination therapy for Sjögren’s syndrome’, artikel op PubMed, 13 juni 2019