Dosering complement­remmers kan efficiënter en patiënt­vriendelijker

Efficiënter, patiëntvriendelijker en kosteneffectiever doseren van complementremmers bij twee zeldzame bloedziekten, dat was een van de onderwerpen uit het onderzoek waarop ziekenhuisapotheker Mendy Boersma-ter Avest onlangs promoveerde aan de Radboud Universiteit Nijmegen. De resultaten van haar onderzoek worden al toegepast in de praktijk. Graag licht ze die toe.

Complementremmers zijn een relatief nieuwe behandeling voor twee zeldzame, levensbedreigende bloedziekten, waarvoor het Radboudumc hét expertisecentrum is: atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS) en paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH). Bij deze ziekten is het complementsysteem – een onderdeel van het immuunsysteem – ontregeld. “Deze aandoeningen zijn zeer zeldzaam, met een jaarlijkse incidentie van ongeveer één op de miljoen mensen, en kunnen op elke leeftijd ontstaan. Bij aHUS treedt mechanische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen op. Deze aandoening ontstaat door overactivatie van het complementsysteem, vaak als gevolg van genetische mutaties in complementeiwitten. PNH kenmerkt zich door hemolytische anemie, cytopenie en trombose. Door een verworven mutatie in het beenmerg ontstaan erytrocyten die zeer gevoelig zijn voor complement-gemedieerde afbraak.”

Verbeterde overleving

Lang was er geen gerichte behandeling voor aHUS en PNH en was de behandeling met name ondersteunend. “Sinds 2007 is de complementremmer eculizumab beschikbaar en dat medicijn heeft de overleving van patiënten sterk verbeterd. Inmiddels zijn er drie complementremmers op de Nederlandse markt, eculizumab, ravulizumab en pegcetacoplan”, vertelt Boersma-ter Avest. In haar promotieonderzoek focuste zij op het efficiënter en patiëntvriendelijker doseren van complementremmers.

PK-PD-studie

Een eerste onderzoek dat de Nijmeegse ziekenhuisapotheker deed was een farmacokinetiek-farmacodynamiek (PK-PD)-studie naar eculizumab bij patiënten met aHUS. “Dit was een deelstudie van de CUREiHUS-studie bij patiënten met aHUS. In deze studie werd aangetoond dat het veilig en kosteneffectief is om eculizumab bij deze patiënten al na drie maanden te stoppen in plaats van dit levenslang te geven, zoals de fabrikant aangeeft. Daarnaast deden we ook een PK-PD-studie bij PNH. We verzamelden bij 48 patiënten met aHUS en 27 patiënten met PNH gegevens over de PK – eculizumabspiegels – en PD – complementactiviteit. Deze data gebruikten we om een PK-PD-model te ontwikkelen voor eculizumab.”

Overbehandeling

De behandeling met eculizumab bestaat uit een oplaadfase waarin eculizumab wekelijks wordt gegeven en een onderhoudsdosering die elke twee weken wordt gegeven. Bij volwassen patiënten wordt zowel bij aHUS als bij PNH een vaste dosering gebruikt voor elke patiënt. “Uit eerdere studies bleek dat de onderhoudsbehandeling die de fabrikant opgeeft, leidt tot overbehandeling: veel patiënten krijgen tijdens de onderhoudsbehandeling meer eculizumab dan nodig is voor een effectieve bloedspiegel. Daarnaast zagen we dat het oplaadschema zoals de fabrikant dat opgeeft, leidt tot een te lage bloedspiegel van eculizumab aan het begin van de behandeling. Maar adequate blokkade van het complementsysteem is juist dán cruciaal om verdere schade te voorkomen.” 

“Een kostenbesparing van 16% op een jaarlijks bedrag van 400.000 euro is aanzienlijk”

Simulatiestudie

Aan de hand van het hierboven genoemde PK-PD-model ontwikkelde Boersma-ter Avest nieuwe doseerregimes voor zowel de onderhoudsdosering als de oplaaddosering: een op gewicht gebaseerde oplaaddosering, na twee weken gevolgd door een onderhoudsdosering waarbij het doseringsinterval wordt aangepast op geleide van de eculizumabspiegel. “In een simulatiestudie bleek dit te leiden tot een effectievere behandeling in de oplaadfase, bij zowel aHUS als PNH. Verder bleek dat bij ongeveer 50% van de patiënten het dosisinterval in de onderhoudsfase kan worden verlengd naar 3 of 4 weken. Een langer doseerinterval is gunstig voor de patiënten: ze hoeven minder vaak naar het ziekenhuis voor een infuus of de thuiszorg hoeft minder vaak langs te komen voor het prikken van het infuus. Dat levert een aanzienlijke tijdsbesparing op voor de patiënten. Daarnaast geeft dit een kostenbesparing van ongeveer 16%. Op een bedrag van 400.000 euro per jaar is dat een aanzienlijke besparing.” 

Hoge oplaaddosis

Boersma-ter Avest onderzocht de nieuw ontwikkelde oplaaddosering bij twee groepen van ongeveer 20 patiënten met aHUS: de ene groep kreeg de standaarddosering van de fabrikant, de andere de op gewicht gebaseerde oplaaddosering. “Wat bleek? Bij de standaard startdosering van de fabrikant had bijna 50% van de patiënten op dag 7 een te lage bloedconcentratie, terwijl dat na een hoge oplaaddosis bij geen van de patiënten het geval was. Op dag 14 en 28 van de behandeling werd geen verschil tussen beide regimes gezien.”

Volgens Boersma-ter Avest toont dit onderzoek aan dat bij veel patiënten die eculizumab gebruiken de dosering omlaag kan. “Maar sommige patiënten hebben juist baat bij een hogere dosering: zwangere patiënten en patiënten met proteïnurie. Zwangere patiënten hebben een versnelde klaring en een groter verdelingsvolume. Bij ernstige proteïnurie is er sprake van nierschade waardoor eculizumab, dat normaliter niet via de nieren wordt uitgescheiden, nu wel door de nieren kan worden uitgescheiden. De uitscheiding is dus versneld en een hogere dosering is nodig.” 

Staande praktijk

De door Boersma-ter Avest voorgestelde doseringsaanpassing voor eculizumab wordt inmiddels al in de praktijk toegepast bij patiënten met aHUS in het Radboudumc. “Ons voorgestelde oplaadschema wordt in Nederland tegenwoordig standaard gebruikt. Tijdens de onderhoudsbehandeling bepalen we op reguliere basis eculizumabspiegels. Aan de hand daarvan beslissen we dan of het dosisinterval aangepast kan worden”, zo besluit Boersma-ter Avest.

Referentie: Bouwmeester RN, Duineveld C, Wijnsma KL et al. Early Eculizumab Withdrawal in Patients With Atypical Hemolytic Uremic Syndrome in Native Kidneys Is Safe and Cost-Effective: Results of the CUREiHUS Study. Kidney Int Rep. 2022 Oct 18;8(1):91-102.

Lees meer over: