Dosering van antibiotica aanpassen bij bijzondere patiënt­groepen, hoe doe je dat?

Basale kennis van de farmacokinetiek kan apothekers helpen in te schatten of en hoe de dosering van antibiotica moet worden aangepast bij bijzondere patiëntgroepen, zoals patiënten met een verminderde nierfunctie of hartfalen. Vaak blijkt aanpassing niet nodig te zijn in situaties in de openbare apotheek. Ziekenhuisapotheker Reinier van Hest legt in vijf stappen uit hoe apothekers die inschatting kunnen maken.

Reinier van Hest, werkzaam in Amsterdam UMC, heeft een bijzondere interesse voor de farmacokinetiek van antimicrobiële geneesmiddelen en de monitoring van de effectiviteit en veiligheid van deze middelen. Op het laatstgehouden congres van apothekersorganisatie KNMP hield hij een korte, krachtige pitch over aanpassing van antibioticadoseringen. Hij beperkte zich daarbij tot twee veelgebruikte klassen antibiotica in de eerste lijn: bètalactamantibiotica (zoals amoxicilline en flucloxacilline) en fluorchinolonen (zoals ciprofloxacine, norfloxacine en levofloxacine).

Stap 1. Weet wat de farmacokinetiek (PK)/farmacodynamiek (PD)-index is van bètalactamantibiotica en fluorchinolonen

Deze index beschrijft de verhouding tussen een farmacokinetische parameter, zoals de blootstelling aan een geneesmiddel, en een farmacodynamische parameter, zoals in dit geval de vatbaarheid van een micro-organisme voor het effect van het antibioticum, uitgedrukt in de minimale concentratie die het antibioticum in het bloed moet bereiken om de groei van micro-ogranismen af te remmen (‘minimal inhibitory concentration’, MIC). Van Hest: “Bij antibiotica is voor de PK/PD-index het onderscheid tussen tijdsafhankelijke en concentratie-afhankelijke antibiotica van belang: bij tijdsafhankelijke antibiotica – zoals bètalactamantibiotica – moet de concentratie in het bloed minimaal de helft van de tijd tot de volgende gift boven de ‘minimal inhibitory concentration’ (MIC) liggen voor voldoende effectiviteit. Voor concentratieafhankelijke antibiotica – zoals fluorchinolonen – is het oppervlak van de bloedconcentratie-tijdgrafiek van belang voor de effectiviteit, de ‘area under the curve’ (AUC). Bij het concentratieafhankelijke fluorchinolon ciprofloxacine geldt bijvoorbeeld dat de waarde van de AUC minimaal 125 maal zo hoog moet zijn als de MIC.” Dergelijke PK/PD-indexen zijn een vast gegeven bij antibiotica en zijn gebaseerd op onderzoek naar doseringen bij ‘normale’ patiënten.

Stap 2. Schat in hoe de kinetiek van het geneesmiddel verandert als gevolg van de aandoening.

Kijk welke invloed de aandoening van de patiënt heeft op de drie belangrijke farmacokinetische parameters: de klaring (eliminatiesnelheid) van het geneesmiddel, het verdelingsvolume (de mate waarin een geneesmiddel zich door lichaamsweefsels en lichaamsvocht verspreidt) en de biologische beschikbaarheid (de fractie van de geneesmiddeldosis die uiteindelijk in het bloed terechtkomt). Van Hest. “Stel dat de nierfunctie verminderd is, dan worden wateroplosbare antibiotica, zoals veel bètalactamantibiotica, minder snel uit het lichaam verwijderd. De eliminatiesnelheid neemt dus af. Heeft iemand oedeem door hartfalen, dan is het vochtvolume van het lichaam groter, wat betekent dat het verdelingsvolume van wateroplosbare antibiotica toeneemt. Bij leverfalen kan het metabolisme in de lever zijn afgenomen, waardoor de biologische beschikbaarheid van antibiotica die door de lever worden gemetaboliseerd toeneemt.”

Stap 3. Schat in hoe de veranderingen in farmacokinetiek de piekspiegel en de dalspiegel beïnvloeden.

De hoogte van de piekspiegel is vooral belangrijk bij concentratieafhankelijke antibiotica, terwijl de dalspiegel vooral van belang is bij tijdsafhankelijke antibiotica: verlaging van de dalspiegel zorgt dat de tijd dat de antibioticumconcentratie in het bloed voldoende hoog is, afneemt en vice versa. Van Hest: “Stel dat iemand oedeem heeft bij hartfalen, dan neemt het verdelingsvolume van bètalactamantibiotica toe, het lichaamsvolume waarover het geneesmiddel zich moet verspreiden wordt groter. Hierdoor wordt de piekspiegel die na toediening wordt bereikt in het bloed lager dan in de normale situatie zonder oedeem; er gaat meer geneesmiddel vanuit het bloed het lichaam in op het moment van de piek. Door het toegenomen verdelingsvolume duurt het langer voordat een geneesmiddel uit het lichaam is geëlimineerd. Daardoor neemt de halfwaardetijd van het geneesmiddel toe. Bij een patiënt met nierfalen neemt de eliminatiesnelheid van het antibioticum af, waardoor de dalspiegel zal stijgen.”

“Bij acuut nierfalen is een initiële doseringsverlaging meestal niet nodig”

Stap 4. Schat in of de benodigde PK/PD-index bij de bijzondere patiënt gehaald kan worden

“Bij iemand met oedeem is de piekspiegel afgenomen en de dalspiegel toegenomen. Een toenemende dalspiegel is gunstig voor tijdsafhankelijke antibiotica; de kans dat de concentratie minimaal de helft van de tijd tot de volgende dosering boven de MIC ligt, neemt toe. Als bij een concentratieafhankelijk antibioticum, zoals ciprofloxacine, door nierfalen de eliminatiesnelheid is afgenomen, neemt de AUC toe, waardoor deze nog meer dan 125 maal zo hoog wordt als de MIC. De effectiviteit komt dus niet in gevaar, maar het risico op toxiciteit neemt toe.”

Stap 5. Bepaal op basis van de inschatting uit stap 4 of aanpassing van de dosering nodig is

“Bij nierfalen of oedeem hoeft de dosering van bijvoorbeeld amoxicilline meestal niet te worden aangepast. Dit middel is tijdsafhankelijk. Door stijging van de dalspiegel zal de concentratie in het bloed een groter deel van het doseringsinterval boven de MIC liggen, wat gunstig is voor de effectiviteit. Risico op toxiciteit van amoxicilline zal klein zijn, omdat de AUC niet verandert (de piekspiegel daalt immers door het toegenomen verdelingsvolume). Bij een verminderde klaring kan de AUC van renaal geklaarde antibiotica wel toenemen, waardoor toxiciteit ontstaat. Bij acuut nierfalen neemt de AUC van bijvoorbeeld ciprofloxacine aanvankelijk toe doordat de uitscheiding via de nieren vrijwel stilligt. Maar acuut nierfalen is meestal binnen 48 uur hersteld. Een initiële doseringsverlaging is dan niet nodig, toxiciteit zal in de korte tijd dat de concentratie hoger is dan normaal niet optreden en een dosisverlaging zal de effectiviteit na die 48 uur verminderen. Het is dus belangrijk om onderscheid te maken tussen acuut en chronisch nierfalen. Bij chronisch nierfalen zul je rekening moeten houden met de verminderde klaring en kan een verlaging van de dosering nodig zijn.”

“Dosisverhoging van antibiotica is nodig bij iemand die in shock is of een trauma heeft”

Alertheid nodig

Op basis van deze stappen blijkt aanpassing van de dosis van deze twee belangrijke groepen antibiotica in de praktijk niet vaak nodig te zijn bij bijzondere patiëntgroepen in de apotheek. Toch zijn er situaties waarin alertheid nodig is, situaties die met name in de ziekenhuissetting kunnen optreden. Van Hest noemt een paar voorbeelden. “Dosisverhoging van antibiotica is nodig bij iemand die in shock is of een trauma heeft, zoals ernstige brandwonden. Als reactie daarop neemt de doorbloeding van het lichaam sterk toe en treedt glomerulaire hyperfiltratie op. Hierdoor dalen de dalspiegels, neemt bij renaal geklaarde antibiotica de kans af dat de AUC voldoende hoog is of de concentratie minimaal de helft van de tijd tot de volgende dosering boven de MIC ligt en is dus dosisverhoging of een korter doseerinterval nodig.

“Een ander voorbeeld: een dialysepatiënt kreeg ‘outpatient parenteral antibiotic therapy’ (OPAT) met amoxicilline. Deze patiënt had overvulling en moest daarom extra gedialyseerd worden. Amoxicilline is goed dialyseerbaar. De vraag was: moet de amoxicillinedosis worden verhoogd? Dergelijke vragen vind je niet terug in de boeken en moet je dus vooral beredeneren. De conclusie was dat door de intensievere dialysering de kans afnam dat de amoxicillineconcentratie minimaal de helft van de tijd boven de MIC lag, waardoor extra amoxicilline nodig was.”

Lees meer over: