Dr. Boon onderzoekt spectaculair gewichtsverlies bij obesitas: ‘Op zoek naar een betere cocktail van agonisten’

Waarom leidt Tirzepatide, een combinatie van twee agonisten die de effecten van darmhormonen nabootsen, bij veel mensen met obesitas tot spectaculair gewichtsverlies? En kan aan deze combinatie wellicht een derde worden toegevoegd om het middel nóg effectiever te maken? Deze vragen wil internist in opleiding dr. Mariëtte Boon beantwoorden met de Veni-beurs die zij vorig jaar ontving.

Zó reageert een mens wanneer na een aanvraagtraject van ruim een jaar het heugelijke nieuws binnenkomt dat NWO een Veni-beurs van 250.000 euro heeft toegekend: “Er ging een stroom van blijdschap door me heen”, zegt internist i.o. dr. Mariëtte Boon. “Ik ben meteen familieleden en vrienden gaan bellen. In november 2020 ontving ik de beurs, maar ik laat deze ingaan per 1 mei dit jaar. Vanaf dat moment ga ik me drie jaar wijden aan onderzoek dat ik heel graag wil verrichten en dat hopelijk leidt tot minder hart- en vaatziekten en diabetes type 2 onder mensen met obesitas.”

Darmhormonen

Boons onderzoeksidee ontstond na een publicatie in de Lancet in 2018. Hieruit bleek dat mensen met obesitas in een half jaar tijd gemiddeld elf kilo gewicht verliezen na een wekelijkse injectie met Tirzepatide. Dit middel combineert twee agonisten van darmhormonen: GLP-1 en GIP.

“Lang niet iedereen met obesitas slaagt erin structureel zijn eetpatroon aan te passen, onder meer omdat de hormoonsystemen verstoord zijn”

Verzadigingsgevoel

De internist i.o. van het LUMC schetst de achtergrond: “Ons land kampt met een epidemie van overgewicht en obesitas. In de Zorgstandaard Obesitas staat dat de gecombineerde leefstijlinterventie (GLI) de eerste stap is in de behandeling van obesitas. Maar dit is zoals bekend een lang en intensief traject; lang niet iedereen slaagt erin structureel zijn gedrag te veranderen en zijn eetpatroon aan te passen. Een van de redenen is dat bij mensen met obesitas de hormoonsystemen verstoord zijn. Het is bijvoorbeeld bekend dat bij een groot deel van hen het verzadigingsgevoel minder efficiënt werkt. Mensen hebben voortdurend een hongerprikkel.”

“Net als GLP-1 beïnvloedt GIP het verzadigingsgevoel, maar GIP heeft bijvoorbeeld ook een sterke werking op wit vet”

Elkaar aanvullende agonisten

“Een volle maag bepaalt maar voor een klein deel of een verzadigingsgevoel optreedt”, benadrukt Boon. “Hormonen spelen een veel grotere rol; onder andere hormonen die worden gemaakt door de darmen. GLP-1 is daar een voorbeeld van. Twintig minuten na het eten horen de cellen in de dunne darm GLP-1 aan te maken, wat vervolgens via een aantal schakels een verzadigingsgevoel bewerkstelligt. Bij mensen met obesitas is de afgifte van GLP-1 vaak lager, zodat dit gevoel later of minder goed op gang komt. Hiervoor bestaat een medicijn. Eenvoudig gezegd: GLP-1 in een spuitje. Dit heeft een positief effect bij tweederde van de mensen met obesitas; gemiddeld verliezen zij vijf tot tien procent van het hun gewicht. Sinds een aantal jaren proberen wereldwijd onderzoeksgroepen en farmaceutische bedrijven een combinatie van agonisten te ontwikkelen die het goed doet bij een nóg grotere groep mensen en die bovendien nóg effectiever is. Tirzepatide is daar een succesvol voorbeeld van. Net als GLP-1 beïnvloedt GIP het verzadigingsgevoel, maar GIP heeft bijvoorbeeld ook een sterke werking op wit vet. Agonisten kunnen elkaar dus aanvullen.”

Nóg betere cocktail

Dát Tirzepatide werkt, is bekend. Maar hóe het werkt, dat is een vraag waarop Boon zich gaat richten. Ze zegt: “Als je het mechanisme kent, weet je ook op welke plekken in het lichaam het middel niet of minder goed aangrijpt. Dan kun je beredeneren hoe je een nóg betere cocktail van agonisten kunt maken.”

Hoe gaat Boon te werk? “Mijn onderzoek is zowel op muizen als mensen gericht. Bij muizen wil ik nagaan welke organen bijdragen aan gewichtsverlies, bijvoorbeeld door te kijken welke organen metabool actiever zijn geworden en veel vetzuren uit het bloed vangen. Eerst krijgen muizen een dieet waarmee ze obesitas ontwikkelen. Daarna maken we vier groepen: muizen die alleen GLP-1 krijgen, die alleen GIP krijgen, die de combinatie van GLP-1 en GIP krijgen of die een placebo krijgen. Daarna spuit ik lipoproteïne-achtige deeltjes in die radioactief gelabelde vetzuren bevatten om uiteindelijk te kunnen volgen waar de vetzuren heengaan. Aan het eind van het experiment worden de muizen geëuthanaseerd. Wij kunnen dan de hoeveelheid radioactiviteit meten in de organen en in combinatie met andere metingen in de organen zien in welke mate de verschillende organen actief zijn geweest bij het verliezen van vetmassa in de muis. Is er bijvoorbeeld veel vetzuur opgenomen en verbrand in het bruine vet? Of waren het vooral de spieren of de lever waar een groot deel van de verbranding plaatsvond?”

“Een andere vraag die Boon wil beantwoorden, is of Tirzepatide leidt tot reductie van atherosclerose en tot minder hart- en vaatziekten”

Volgen via een PET-scan

Leidt Tirzepatide tot een reductie van atherosclerose en, in het verlengde daarvan, minder hart- en vaatziekten? Dat is de andere belangrijke vraag die Boon wil beantwoorden. “We kunnen dit onderzoeken in een speciaal muismodel, de zogenaamde APOE*3-Leiden.CETP muis. Bij mensen doen we dit ook, maar dan kortstondig en vereenvoudigd. Omdat je vetzuren niet zo goed radioactief kunt labelen bij mensen, gaan we hier suikers labelen en die volgen via een PET-scan.”

Nieuwe aangrijpingspunten voor nóg betere en specifiekere behandeling, dat is Boons streven. “We weten bijvoorbeeld dat de combinatie van GLP-1 en GIP vrij weinig effect heeft op het cholesterol in het bloed. Op dat cholesterol zouden we ook graag willen kunnen inspelen.”

diabetes, hart- en vaatziekten, hormonen, internist i.o. dr. Mariëtte Boon, LUMC, obesitas