Dr. Ter Heine: ‘We willen dat alleen die patiënten pembrolizumab krijgen die er echt baat bij hebben’

Een mogelijke kostenbesparing én deze besparing gebruiken voor verbetering van de behandeling, dat is de insteek van onderzoek dat ziekenhuisapotheker dr. Rob ter Heine, samen met longartsen dr. Berber Piet en prof. Michel van den Heuvel, van het Nijmeegse Radboudumc de komende jaren gaat doen naar pembrolizumab – een zeer duur geneesmiddel – als therapie bij longkanker. 

“De nuance bij dit onderzoek is erg belangrijk”, zo begint ziekenhuisapotheker dr. Rob ter Heine zijn toelichting op het onderzoek dat hij gaat doen. “We willen patiënten niet lastig vallen met de discussie over kostenbesparing. Of de dosering van pembrolizumab daadwerkelijk met een kwart omlaag kan, zoals media berichten, gaan we dus zorgvuldig uitzoeken.” Feit is dat de behandeling van longkanker met pembrolizumab in Nederland jaarlijks zo’n 200 miljoen euro kost. Als de dosering definitief omlaag zou kunnen, levert dat forse winst op. 

Effectief bij wie

Maar eerst moet de wetenschap spreken. Daarom heeft Ter Heine samen met longartsen in het Radboudumc – Michel van den Heuvel en Berber Piet – twee studies op het programma gezet voor de komende jaren. “We krijgen hieraan een hele kluif”, zegt hij. “Als eerste willen we uitzoeken of een dosering van 150 mg pembrolizumab even goed werkt tegen longkanker als een dosering van 200 mg per dag. Ook gaan we onderzoeken hoe we kunnen voorspellen bij welke patiënten pembrolizumab effectief zal zijn. Gebleken is namelijk dat minder dan de helft van de patiënten die nu pembrolizumab krijgt, baat heeft bij dit middel.”

“Gebleken is dat minder dan de helft van de patiënten die nu pembrolizumab krijgt, baat heeft bij dit middel”

Checkpoint

Pembrolizumab is een zogeheten checkpointremmer. Het afweersysteem is ingericht om kankercellen op te ruimen, maar sommige kankercellen remmen dit proces.  Via een slim mechanisme – upregulatie van tumorligand PD-L1 – kunnen tumoren aangrijpen op de PD-1-receptor van T-cellen van het immuunsysteem. Pembrolizumab hecht aan de PD-1-receptoren op de T-cellen, waardoor de tumoreiwitten de afweerreactie niet meer kunnen afremmen. Er ontstaat dan juist een brede immuunrespons tegen de tumoren. 

Vaste dosering

In de loop der jaren zijn er twee verschillende doseringen van pembrolizumab bij de behandeling van longkanker onderzocht. Ter Heine legt uit hoe dit zit. “Pembrolizumab, een uitvinding van Organon, destijds door MSD overgekocht, was geregistreerd in een dosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht. Dit was een effectieve dosering, die neerkomt op 150 mg per patiënt omdat 75 kg gold als gemiddeld gewicht in doseringsstudies”, legt Ter Heine uit. “De fabrikant maakte toen aannemelijk dat een hogere dosis niet effectiever is. Uit later onderzoek bleek dat de blootstelling in het bloed maar zeer beperkt afhankelijk is van het lichaamsgewicht. Een vaste dosis – iedereen dezelfde hoeveelheid milligrammen – leidt daarmee niet tot onder- of overdoseringen. De fabrikant heeft toen na de fase-III-studies voor eerstelijnsbehandeling een vaste dosering op de markt gebracht: 200 mg. Wel iets hoger dus dan de 150 mg die uitgangspunt was bij de oorspronkelijke registratie.”  

“Besparingen worden deels benut om te achterhalen welke biomarkers voorspellen of een longkankerpatiënt respons zal krijgen op pembrolizumab” 

DEDICATION-1-trial

Nu gebeurt het dat longkankerpatiënten niet in elk behandelcentrum dezelfde dosering krijgen, zegt Ter Heine. “In het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam geven ze bijvoorbeeld 150 mg, gebaseerd op de oorspronkelijke registratie, hier in Nijmegen is 200 mg de standaard. Wij willen gaan uitzoeken in een studie met ongeveer 800 longkankerpatiënten of 150 mg inderdaad even goed werkt als 200 mg, een zogenoemde ‘non-inferiority-trial’. De resultaten van deze studie, onder de noemer DEDICATION-1, hopen we over drie jaar te hebben. Het wordt een hele kluif om het onderzoek op te zetten en in te passen in de dagelijkse praktijk. Is er extra personeel nodig? Hoe zorgen we dat patiënten en behandelaars zo weinig mogelijk last hebben van het onderzoek? Vijftien tot twintig behandelcentra gaan meedoen aan ons onderzoek.” 

Biomarkers

Als uit de DEDICATION-1-trial blijkt dat de dosering van 150 mg inderdaad niet minder effectief is dan 200 mg, dan gaan Ter Heine en zijn collega’s uitzoeken hoe die besparingen kunnen worden benut om pembrolizumab gerichter in te zetten. “Op jaarbasis verwachten we tientallen miljoenen euro’s te kunnen besparen. Deze besparingen worden deels teruggegeven aan de maatschappij en deels benut om te achterhalen met welke biomarkers we kunnen voorspellen of een longkankerpatiënt een respons zal krijgen op pembrolizumab. We weten dat dit bij minder dan 50 procent van de longkankerpatiënten het geval is. De anderen krijgen het middel dus voor niets, maar ervaren daarvan mogelijk wel de bijwerkingen. We weten al dat de mate van PDL-1-expressie op tumoren voorspellend kan zijn voor de respons. Ook de samenstelling van de uitgeademde lucht is een voorspeller, of concentraties van eenvoudig te meten serumbiomarkers. Maar welke biomarkers of combinaties daarvan zijn nog meer voorspellend? Dit is ook het onderwerp van de DEDICATION-studie.” 

“Dat de zorgverzekeraars ook meedoen, komt vooral voort uit behoefte aan innovatie en verbetering van kosteneffectiviteit”

Zinnige zorg

Uniek bij deze onderzoeken is de samenstelling van de ondersteunende partijen, zegt Ter Heine. “Het onderzoek dat we vanuit de beroepsvereniging van longartsen (NVALT) gaan uitvoeren en coördineren vanuit het Radboudumc, wordt ondersteund door patiëntenvereniging Longkanker Nederland, de vereniging van ziekenhuisapothekers (NVZA), de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) en door zorgverzekeraars. Meestal zie je dat dit soort projecten wordt geïnitieerd vanuit organisaties als ZonMw of de farmaceutische industrie. Dat de zorgverzekeraars ook meedoen, komt vooral voort uit behoefte aan innovatie en verbetering van kosteneffectiviteit. Dit sluit aan op het programma ‘Zinnige Zorg’ van Zorginstituut Nederland. Je kunt kosteneffectiviteit verbeteren door óf de kosten te verlagen óf de effectiviteit te verhogen. Ons onderzoek is op beide aspecten gericht. We willen dat patiënten geen onnodig hoge doses krijgen en dat alleen die patiënten pembrolizumab krijgen die er echt baat bij hebben.”

Lees meer over: