Een genetische pleister die erfelijke doofheid moet voorkomen

Redactioneel

1 maart 2021

Tot pakweg veertig jaar kunnen ze goed horen, maar dan ineens slaat bij mensen met DFNA9 de doofheid toe. De cellen van het binnenoor kunnen de schade, ontstaan door een erfelijke fout in het DNA, niet langer ongedaan maken. Onderzoekers van het Radboudumc hebben nu een genetische pleister ontwikkeld voor deze erfelijke doofheid, waarmee ze de problemen in de gehoorcellen kunnen opheffen. Verder onderzoek bij dier en mens is nodig om de genetische pleister als therapie naar de kliniek te brengen.

Erfelijke doofheid kan zich op verschillende manieren uiten. Vaak zorgt de erfelijke fout (mutatie) meteen vanaf de geboorte voor doofheid. Soms, zoals bij DFNA9, word je pas doof na veertig, vijftig, zestig jaar. Dat heeft alles te maken met de manier waarop DFNA9 in elkaar zit. Ieder mens krijgt de helft van zijn genen van zijn vader en moeder en heeft zowel een DFNA9 gen van zijn vader als moeder. Heb je twee gezonde kopieën van het DFNA9 gen, dan is er niets aan de hand. Krijg je van vader óf moeder een gemuteerde kopie van het gen, dan ontstaat later in het leven de doofheid.

Eiwit-spaghetti

Erik de Vrieze en Erwin van Wijk, allebei onderzoeker bij Hearing & Genes van de afdeling Keel-Neus-Oorheelkunde (KNO), hebben uitgebreid onderzoek gedaan naar de aandoening. De Vrieze: “We weten inmiddels dat je eigenlijk met één goede genkopie al voldoende van het bijbehorende DFNA9-eiwit aanmaakt om levenslang goed te kunnen horen. Maar er zit bij deze aandoening een addertje onder het gras. Het gemuteerde eiwit valt in zekere zin het goede eiwit lastig. Het plakt eraan vast, waardoor het goede eiwit zijn werk niet meer kan doen. Die samengeklonterde eiwit-spaghetti wordt voortdurend opgeruimd, maar na tientallen jaren loopt de opruimdienst in de gehoorcellen tegen zijn grens aan. Het ging lang goed, maar ineens ontstaat er een kantelpunt, wordt er een drempelwaarde overschreden. Het afval hoopt zich op, de gehoorcellen gaan slechter functioneren, sterven na verloop van tijd af. Na jarenlang goed te hebben kunnen horen merken DFNA9-patiënten ineens dat hun gehoor achteruitgaat, soms heel snel. Totdat ze op een gegeven moment doof zullen worden.”

Genoeg tijd voor behandeling

De DFNA9-mutatie lijkt voor het eerst bij iemand in de Zuidelijke Nederlanden te zijn ontstaan, ergens aan het eind van de middeleeuwen. Dat valt min of meer af te leiden aan de verspreiding van het tamelijk unieke ziektebeeld, dat naar schatting nu bij zo’n 1500 mensen in (Zuid-) Nederland en België voorkomt. Mogelijk nog belangrijker dan de oorsprong van de ziekte, is de vraag of er iets tegen te doen is. Van Wijk: “Voor het zoeken naar een behandeling heeft deze aandoening twee gunstige kenmerken. Op de eerste plaats is het een erfelijke aandoening die pas na enkele tientallen jaren tot uiting komt. Heb je een behandeling tegen de ziekte, dan is er dus voldoende tijd beschikbaar om die toe te passen vóórdat het gehoorverlies echt toeslaat.”

Mutatie uitschakelen

Het andere punt – een effectieve therapie ontwikkelen – is wat ingewikkelder, maar biedt goede aanknopingspunten. Van Wijk: “Het idee is, dat je door het specifiek uitschakelen van de gemuteerde genkopie de doofheid kunt voorkomen. Zonder die gemuteerde genkopie wordt er geen mutant eiwit meer aangemaakt en zal er ook geen klontering meer plaatsvinden. Daarnaast maakt één gezonde genkopie in zijn eentje al voldoende eiwitten aan om een goed gehoor in stand te houden.”

Genetische pleister

De Vrieze en Van Wijk werkten dit idee verder uit. Met collega’s hebben ze de onderzoeksresultaten nu gepubliceerd in het wetenschapsblad Molecular Therapy – Nucleic Acids. “Genen, vastgelegd in het DNA, vormen de code voor eiwitten”, zegt De Vrieze. “Om van een gen naar een eiwit te komen, heb je altijd een vertaalslag nodig via zogenaamd boodschapper RNA. En precies op dat RNA hebben we ons gericht. Het unieke DNA-foutje in het DFNA- gen zie je ook in de RNA-vertaling terug. We hebben een stukje RNA gemaakt dat daar precies op past. En dat ook meteen het sein geeft dat het hele boodschapper RNA moet worden opgeruimd. Op die manier valt een essentiële schakel weg en wordt het verkeerde eiwit ook niet of nauwelijks meer aangemaakt. Dat stukje RNA dat we op het foute boodschapper RNA plakken noemen we een antisense oligonucleotide, ook wel ‘genetische pleister’ genoemd.”

Perspectief

De afgelopen jaren hebben De Vrieze en Van wijk die genetische pleister niet alleen gemaakt, maar ook de werking ervan in gekweekte cellen onderzocht. Daar gaat hun artikel nu ook vooral over. Want de aanpak werkt in die cellen. Er is dus een ‘proof of concept’, zoals dat in de wetenschap heet. Kortom, het onderzoek toont aan dat de aanpak op cellulair niveau werkt. Arthur Robbesom van de Stichting ‘De negende van…’ is opgetogen over het onderzoek. “Dit biedt echt perspectief voor zo’n 1500 mensen in Nederland en België die de aandoening hebben.” De stichting is ook nauw betrokken bij het onderzoek. Robbesom: “Nu is het zaak om zo snel mogelijk de volgende noodzakelijke stappen in het onderzoek te zetten. Iets wat we van harte zullen ondersteunen.”