Evolocumab effectief bij kinderen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie

Redactioneel

Daniël Dresden

9 oktober 2020

Het toevoegen van de PCSK9-remmer evolocumab aan de standaardtherapie resulteert in een aanvullende verlaging van het LDL-cholesterolgehalte en van andere lipidenvariabelen bij pediatrische patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (FH). Deze resultaten van de HAUSER-RCT verschenen in NEJM.

FH is een genetische aandoening waarbij vanaf de geboorte het LDL-cholesterolgehalte verhoogd is, wat resulteert in een toegenomen risico op vroegtijdige atherosclerose hart- en vaatziekten (HVZ). De prevalentie van heterozygote FH is naar schatting één op de 250 personen in de algemene bevolking. Daarmee is heterozygote FH de meest voorkomende monogene aandoening en een belangrijke erfelijke oorzaak van atherosclerotische HVZ.

Veroorzakende mutaties

FH wordt veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de klaring van LDL-deeltjes. Bij > 90% van de patiënten met genetisch bevestigde FH zijn mutaties in het gen dat codeert voor de LDL-receptor (LDLR) aanwezig. Daarnaast kan FH veroorzaakt worden door mutaties in genen die coderen voor apolipoproteïne B (APOB), proproteïne convertase subtilisine-kexine type 9 (PCSK9) of LDL-receptoradapterproteïne 1 (LDLRAP1).

Daarentegen hebben mensen met natuurlijk voorkomende PCSK9-varianten met functieverlies vanaf hun geboorte lage LDL-cholesterolwaarden en als volwassene minder kans op atherosclerotische HVZ.

Behandeling van FH

Er is steeds meer bewijs dat bij FH-patiënten de atherosclerotische veranderingen vroeg in het leven beginnen en dat het voor de preventie van atherosclerotische HVZ belangrijk kan zijn om reeds in de kindertijd te starten met een cholesterolverlagende behandeling.

Statines zijn de standaardbehandeling bij pediatrische patiënten met FH. Daaraan kan ezetimibe toegevoegd worden. In de richtlijnen wordt geadviseerd om de behandeling van heterozygote FH op de leeftijd van 8-10 jaar te beginnen. Ondanks een adequate behandeling bereiken sommige FH-patiënten niet de door de richtlijn aanbevolen LDL-cholesterolwaarden.

PCSK9-remming

Evolocumab, een volledig menselijk monoklonaal antilichaam gericht tegen PCSK9, voorkómt dat de LDL-receptor wordt gedegradeerd door PCSK9. Daardoor neemt de beschikbaarheid van de LDL-receptor toe en dientengevolge neemt het LDL-cholesterolgehalte bij volwassenen tot 60% af.

Evolocumab is aanvankelijk goedgekeurd om bij volwassenen met hyperlipidemie, waaronder FH, het LDL-cholesterolgehate te verminderen en vervolgens om het risico op hartinfarcten, beroertes en revascularisaties bij volwassenen met atherosclerotische HVZ te verminderen. De effecten bij pediatrische patiënten met heterozygote FH zijn niet bekend.

HAUSER-RCT

In de gerandomiseerde placebogecontroleerde fase III HAUSER-RCT zijn de werkzaamheid en veiligheid van evolocumab beoordeeld als aanvulling een adequate statinebehandeling met of zonder ezetimibe bij 157 pediatrische patiënten (10-17 jaar) met heterozygote FH bij wie de streefwaarde voor het LDL-cholesterolgehalte niet bereikt werd. Ze hadden gedurende ≥ 4 weken voorafgaand aan screening een stabiele lipidenverlagende behandeling gekregen en hadden in die periode een LDL-cholesterolgehalte van ≥ 3,4 mmol/l en een triglyceridengehalte van ≤ 4,5 mmol/l. Ze kregen willekeurig maandelijkse subcutane injecties van evolocumab (420 mg) of placebo.

In week 24 was de gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van baseline in LDL-cholesterol -44,5% in de evolocumab-groep en -6,2% in de placebogroep (p < 0,001). De absolute verandering in het LDL-cholesterolgehalte was -2,0 mmol/l in de evolocumab-groep en -0,2 mmol/l in de placebogroep (p < 0,001).

Secundaire eindpunten en bijwerkingen

De belangrijkste secundaire eindpunten waren de gemiddelde procentuele verandering in LDL-cholesterolgehalte vanaf baseline tot week 22 en 24 en de absolute verandering in LDL-cholesterolniveau vanaf baseline tot week 24. De resultaten voor al deze lipidenvariabelen waren significant beter bij behandeling met evolocumab dan met placebo.

De incidentie van adverse events die optraden tijdens de behandelperiode, was vergelijkbaar in de evolocumab- en placebogroep.

Aanvullende LDL-reductie

Deze trial toonde dat een 24 weken durende maandelijkse behandeling met evolocumab resulteert in een substantiële LDL-cholesterolverlaging bij pediatrische patiënten met heterozygote FH.

Referentie: Santos RD, Ruzza A, Hovingh GK, et al. Evolocumab in Pediatric Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 383:1317-1327. DOI: 10.1056/NEJMoa2019910.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2019910?query=featured_home