Exome-sequencing nuttig voor prenatale diagnostiek bij niet-immune hydrops foetalis

In een grote caseserie van 127 foetussen met onverklaarde niet-immune hydrops foetalis werd bij ongeveer eenderde deel een genetische variant vastgesteld. Deze gegevens illustreren het nut van prenatale exome-sequencing om in geval van niet-immune hydrops foetalis prospectief ernstige genetische ziekten vast te stellen.

Niet-immune hydrops foetalis heeft een opvallende verschijning op de echografie en wordt klassiek gedefinieerd door de aanwezigheid van een pathologische vochtophoping op minstens twee foetale plaatsen, inclusief de sereuze holtes (pericardiaal, pleuraal en peritoneaal), met bijbehorend huidoedeem.
Niet-immune hydrops foetalis komt voor bij tot 1 op 1700 foetussen en heeft meerdere oorzaken, waaronder chromosomale afwijkingen, structurele misvormingen (vooral cardiaal en thoracaal), aangeboren stofwisselingsstoornissen (inborn errors of metabolism) en intra-uteriene infecties.

Pathogene genetische varianten

Het fenotype is meestal verschillend, maar recentelijk zijn een toegenomen nekplooidikte en cystische hygroma tijdens het eerste trimester toegevoegd aan de diagnostische criteria. De perinatale sterfte van foetussen die deze kenmerken tijdens het eerste trimester hebben, is bijzonder hoog. Een grote nekplooidikte (> 5 mm), cystische hygroma en vermoedelijk lymfatisch gerelateerde hydrops foetalis zijn allemaal gerelateerd aan pathogene genetische varianten die voorspellend zijn voor slechte uitkomsten.
Met exome-sequencing kan het grootste deel van het eiwitcoderende genoom in kaart gebracht worden. In twee prospectieve studies waarin exome-sequencing is gebruikt om de structurele anomalieën van de foetus te evalueren, werden bij 9% en 24% van de foetussen met niet-immune hydrops foetalis diagnostische varianten vastgesteld.

Hoge diagnostische opbrengst

In deze studie is een reeks van 127 opeenvolgende onverklaarde gevallen van niet-immune hydrops foetalis geëvalueerd, gedefinieerd als de aanwezigheid van foetale ascites, pleurale of pericardiale effusie, huidoedeem, cystische hygroma, toegenomen nekplooidikte of een combinatie hiervan.
Het primaire eindpunt was de diagnostische opbrengst van exome-sequencing voor de detectie van genetische varianten die werden geclassificeerd als pathogeen of waarschijnlijk pathogeen volgens de criteria van het American College of Medical Genetics and Genomics.
Bij 37 van de 127 gevallen van niet-immune hydrops foetalis (29%) werden diagnostische genetische varianten vastgesteld. Daaronder zaten varianten die betrokken zijn bij de volgende aandoeningen:

• aangedane RAS-MAPK-pathway, ook wel bekend als RASopathieën (30% van de genetische diagnoses);
• aangeboren stofwisselingsstoornissen en musculoskeletale aandoeningen (ieder 11%);
• lymfatische, neurologische ontwikkelingsstoornissen en cardiovasculaire en hematologische aandoeningen (ieder 8%).

De prognose varieerde van een relatief milde uitkomst tot overlijden tijdens de perinatale periode.

Meestal autosomaal dominante overerving

Secundaire eindpunten waren het percentage gevallen van niet-immune hydrops foetalis die gepaard gingen met specifieke genetische aandoeningen en het percentage varianten waarbij sprake was van overerving.
De 37 gevallen waarbij sprake was van een diagnostische variant, kenden de volgende overervingspatronen:

• in 68% van de gevallen een autosomaal dominante overerving, waarvan de meerderheid (88%) de novo was en de rest (12%) erfelijk;
• in 27% van de gevallen een autosomaal recessieve overerving, die in vrijwel alle gevallen (95%) erfelijk en de rest (5%) de novo was; en
• één geval een X-gebonden recessieve overerving en één geval een onzekere overerving.

In twaalf andere gevallen werden potentieel diagnostische varianten vastgesteld.

---

Referentie: Sparks TN, Lianoglou BR, Adami RR, et al. Exome Sequencing for Prenatal Diagnosis in Nonimmune Hydrops Fetalis. N Engl J Med. 2020;383:1746-1756. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027564/, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2023643
Kilby MD. N Engl J Med. 2020;383:1785-1786. Nonimmune Hydrops Fetalis – More Than Meets the Eye? https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33027567/

Lees meer over: