Farmacogenetica kan bijwerkingen en therapiefalen voorkomen

Onverklaarbare bijwerkingen of het uitblijven van een effect zijn voor apotheker Peter Mourad belangrijke signalen om farmacogenetisch onderzoek te doen. Vaak is er sprake van genetische variatie, waardoor een geneesmiddel anders werkt dan verwacht. “Door hier tijdig rekening mee te houden, kan veel onnodige schade worden voorkomen.”

Mourad specialiseerde zich in de relatie tussen genetica en geneesmiddelen, ofwel de farmacogenetica. Zijn interesse voor dit vakgebied ontstond niet vanuit de theorie, maar vanuit de dagelijkse praktijk, zo vertelt hij. Als openbaar apotheker in het Limburgse Tegelen zag hij steeds vaker patiënten bij wie medicatie onvoldoende effect had of opvallend veel bijwerkingen gaf. “Maar niemand vroeg zich af of het geneesmiddel wel aansloot bij hun genetische profiel. Dat zette mij aan het denken. Ik realiseerde me dat genetische variatie bij veel meer geneesmiddelen een rol speelt dan we in de dagelijkse praktijk aannemen.” Deze observaties waren voor hem de aanleiding zich verder te specialiseren in de farmacogenetica, onder meer via opleidingen aan de University of Pittsburgh School of Pharmacy. Inmiddels past hij deze kennis actief toe in zijn apotheek.

Statines en spierklachten

Mourad noemt een veelvoorkomend voorbeeld uit de praktijk: bijwerkingen van statines. “In mijn apotheek zie ik regelmatig patiënten die bij het gebruik van statines, soms zelfs bij lage doseringen, spierklachten ontwikkelen. Wanneer de spierklachten aanhouden of niet goed te verklaren zijn door andere factoren, blijkt uit farmacogenetisch onderzoek dat bij een deel van de patiënten de functie van het SLCO1B1-gen is verminderd.” Dit gen is betrokken bij het transport van statines naar de lever. Wanneer dit transport minder efficiënt verloopt, blijft relatief meer van het geneesmiddel in de circulatie aanwezig. Dit geeft een verhoogd risico op spierklachten. “Bij deze patiënten kan een overstap van een lipofiele naar een hydrofiele statine leiden tot minder bijwerkingen”, legt Mourad uit. “Zonder inzicht in het genetisch profiel wordt vaak onnodig doorbehandeld of stopt de patiënt met het statinegebruik.”

Clopidogrel en tromboserisico

Mourad noemt nog een sprekend voorbeeld. “De werking van de bloedplaatjesaggregatieremmer clopidogrel is afhankelijk van het CYP2C19-enzym. Bij mensen met een verminderde of afwezige enzymactiviteit wordt clopidogrel onvoldoende omgezet in de actieve metaboliet. In bepaalde etnische groepen, waaronder mensen met een Hindoestaans-Surinaamse achtergrond, komt een verminderde CYP2C19-enzymactiviteit relatief vaak voor. “Naar schatting heeft tot 40-50% van deze groep een genetisch profiel dat kan leiden tot onvoldoende activatie van clopidogrel. Juist dan is het risico op trombotische complicaties, zoals een TIA, verhoogd.”

Volgens Mourad onderstreept dit het belang van inzicht in het genetische profiel voorafgaand aan een behandeling. “In academische ziekenhuizen wordt farmacogenetisch onderzoek steeds vaker toegepast, zij het nog niet uniform. Tegelijk zie je dat farmacogenetica steeds vaker wordt opgenomen in cardiologische en neurologische richtlijnen en ‘position papers’. De aandacht voor farmacogenetica groeit, maar de implementatie ervan blijft nog achter.”

“Preventief testen vindt in de praktijk nauwelijks plaats”

Veilige en passende keuzes

Mourad beschrijft een patiënt bij wie meerdere behandelvragen over farmacogenetica samenkwamen. “Een patiënt met reumatoïde artritis gebruikte methotrexaat en had chronisch last van pijnlijke aften in de mond. Methotrexaat remt de celdeling, vooral op plekken waar cellen zich snel vernieuwen, zoals slijmvliezen. Dat verklaart waarom mondklachten een bekende bijwerking van methotrexaat zijn.” Foliumzuur wordt standaard voorgeschreven om deze bijwerkingen te beperken, maar bij deze patiënt liet genetisch onderzoek zien dat het MTHFR-enzym minder goed functioneerde, zegt Mourad. “Daardoor werd foliumzuur onvoldoende omgezet in de actieve vorm. Na overleg met de reumatoloog zijn we overgestapt op actief folaat, waarna de klachten geheel verdwenen.”

Dezelfde patiënt was tegelijkertijd bezig met een revalidatietraject na een TIA. “Clopidogrel lag als secundaire preventie voor de hand, maar het genetische profiel liet zien dat hij een vrijwel volledig inactief (‘poor metaboliser’) CYP2C19-enzym had. De omzetting naar de actieve metaboliet zou dus onvoldoende zijn, met een beperkte beschermende werking.” Daarom werd gekozen voor acetylsalicylzuur in combinatie met dipyridamol, een behandeling die onafhankelijk is van het CYP2C19 en wél effectieve secundaire preventie biedt. “Deze casus laat zien hoe farmacogenetische informatie in verschillende behandelfasen richting geeft aan veilige en passende keuzes”, aldus Mourad.

Reactief beleid

In lijn met de NHG-visie wordt farmacogenetisch onderzoek in de eerste lijn momenteel vooral ingezet wanneer er problemen ontstaan, zoals bijwerkingen of onvoldoende therapeutisch effect. Ook de vergoeding door zorgverzekeraars sluit hier grotendeels op aan, waardoor preventief testen in de praktijk nauwelijks plaatsvindt, vertelt Mourad. “Dat is begrijpelijk vanuit beleidsmatig oogpunt, maar juist de voorbeelden als clopidogrel laten zien dat inzicht in het genetische profiel voorafgaand aan de behandeling veel schade kan voorkomen. Reactief beleid schiet tekort.” Mourad deelt daarom regelmatig casuïstiek over gen-geneesmiddelinteracties via LinkedIn. Dit leidt tot inhoudelijke discussies en samenwerkingen binnen en buiten de zorg, zo vertelt hij. “Artsen weten mij steeds beter te vinden. Ik word gevraagd voor nascholingen en begeleid toetsgroepen, onder meer in de psychiatrie en de eerste lijn.”

“Farmacogenetica is vooral zinvol bij bijwerkingen of onvoldoende effect van medicatie”

Gerichte toepassing als sleutel

Volgens Mourad ligt de sleutel niet bij grootschalige screening, maar bij gerichte toepassing van genetisch onderzoek. “Farmacogenetica is vooral zinvol bij patiënten met bijwerkingen, onvoldoende effect van medicatie of onverwachte gebeurtenissen. Denk aan herhaald wisselen van antidepressiva, spierklachten bij statines, een nieuw cardiovasculair event ondanks clopidogrel of pijnstilling die niet werkt. Dat zijn precies de situaties waarin de eerste lijn dagelijks keuzes moet maken. In die context is farmacogenetisch onderzoek geen specialistische luxe, maar doelmatige diagnostiek binnen reguliere zorg. Het helpt zorgverleners om beter onderbouwde beslissingen te nemen, onnodige bijwerkingen te voorkomen en patiënten sneller op een behandeling te krijgen die daadwerkelijk past. De echte vraag is dan ook niet óf farmacogenetica thuishoort in de eerstelijnszorg, maar hoeveel vermijdbare bijwerkingen en behandelfalen we nog bereid zijn te accepteren voordat we ons voorschrijf- en begeleidingsbeleid hierop aanpassen.”

Lees meer over: