Geen effect of ernstige bijwerking? Wees bedacht op genetische mutatie

Huisarts in opleiding Mirjam de With deed promotieonderzoek naar het effect van genetische mutaties op het ontstaan van bijwerkingen tijdens de behandeling met oncolytica. Mutaties kunnen zorgen voor een vertraagd metabolisme – met extra bijwerkingen als gevolg. Dosisaanpassing zou hierbij een oplossing kunnen bieden.

Mirjam de With onderzocht het effect van genetische mutaties op de werking van twee veelgebruikte oncolytica: 5-fluorouracil en irinotecan. Het was al bekend dat er gemuteerde varianten zijn van de genen die coderen voor enzymen die deze oncolytica metaboliseren. Hierdoor kunnen deze middelen bij de ene patiënt bijvoorbeeld sterker werken dan bij de andere. Maar De With wilde in haar promotieonderzoek¹ nog preciezer te weten komen wat dit in de praktijk betekent voor de behandeling.

Stapeling van 5-FU

Ze legt dit eerst uit voor de chemokuur 5-fluorouracil (5-FU). “Dit oncolyticum wordt afgebroken door het enzym DPD. Het DPYD-gen codeert voor dit enzym. Er zijn vier variaties van dit gen bekend die zorgen voor een verminderde werking van DPD. Hierdoor stapelt 5-FU in het bloed, waardoor nare bijwerkingen kunnen optreden, zoals ernstige diarree. Inmiddels worden patiënten die deze intraveneuze chemokuur gebruiken – en ook de orale variant ervan in de vorm van capecitabine – standaard genetisch getest op een mogelijke mutatie van het DPYD-gen. Het EMA bracht hiervoor in 2020 een aanbeveling uit.² Patiënten met een van deze vier mutaties krijgen een lagere dosis.”

Vijfde mutatie

Maar wat bleek in de praktijk? De With: “Van patiënten die negatief testten op deze vier mutaties en daarom de standaarddosering kregen, ervaarde 23% nog steeds bijwerkingen. Dit risico kan verkleind worden door te testen op een vijfde genetische variatie van het DPYD-gen – *7. Hier wordt nog niet standaard op getest. Het bijzondere is dat deze mutatie in Nederland 53 keer vaker voorkomt dan in de rest van de wereld. Ik pleit er daarom voor om ook standaard op deze mutatie te gaan testen vóórdat een patiënt 5-FU gaat gebruiken. Zo nodig moet dan de dosering worden aangepast. Een van mijn promotoren –Ron van Schaik, hoogleraar farmacogenetica aan de Erasmus Universiteit van Rotterdam – is bezig om dit in de richtlijnen te krijgen.”

“Oncologen zaten echt op de uitslag van dit onderzoek te wachten”

Irinotecan

In haar proefschrift beschrijft De With verder dat ook bij irinotecan een dosisaanpassing nodig kan zijn. “We wisten al dat patiënten die homozygoot drager zijn van de genvarianten UGT1A1*28 en UGT1A1*93 een verhoogd risico hebben op bijwerkingen. Dat komt omdat deze genvarianten de afbraak van irinotecan via glucuronidering afremmen. Hierdoor ontstaan hogere concentraties van de actieve metaboliet SN-38. De belangrijkste bijwerkingen als gevolg hiervan zijn diarree en – levensgevaarlijke – febriele neutropenie. Toch vond genotypering in de dagelijkse praktijk nog niet plaats. Het was namelijk niet bekend welke dosisaanpassing nodig zou zijn. Dat heb ik samen met collega-onderzoekers gedaan. We ontdekten dat bij mensen met deze genvarianten een 30% lagere dosis wél effectief was, maar dat de genoemde bijwerkingen bij hen niet vaker optraden dan bij patiënten zonder deze mutaties die de standaarddosering kregen. Oncologen zaten echt op de uitslag van dit onderzoek te wachten. Zo kunnen ze de behandeling met irinotecan veiliger maken.”

Alert zijn

Wat kunnen haar collega-huisartsen in de praktijk met het onderzoek van De With? “Laat ze alert zijn als een patiënt ongewoon heftig reageert op een chemokuur of andere medicatie. Een farmacogenetische test kan een mogelijke verklaring opsporen. Huisartsen zijn zich vaak nog weinig bewust van het belang van genetisch testen om na te gaan waarom een geneesmiddel niet werkt of ernstige bijwerkingen geeft. Ik heb dit laten zien voor middelen die met name in de tweede lijn worden gebruikt. Maar het NHG beveelt genetisch testen ook aan bij een heel scala aan geneesmiddelen in de eerste lijn, zoals bij bepaalde antidepressiva en sommige anti-epileptica.” 

Referenties:

1. de With M. Changing clinical practice based on pharmacogenetics: The improvement of fluoropyrimidine and irinotecan treatment. Erasmus Universiteit Rotterdam, 2023.
2. Fluorouracil and fluorouracil related substances (capecitabine, tegafur and flucytosine) containing medicinal products. Nieuwsbericht EMA, 30 april 2020.

Lees meer over: