Geïnhaleerd recombinante GM-CSF verbetert uitkomsten van auto-immuun proteïnose

Redactioneel

Daniël Dresden

23 september 2020

Bij patiënten met auto–immuun pulmonale alveolaire proteïnose (aPAP) resulteerde een dagelijkse toediening van geïnhaleerd molgramostim, een recombinante vorm van granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor (GM-CSF), in grotere verbeteringen in pulmonale gasoverdracht en functionele gezondheidstoestand dan placebo, terwijl het optreden van bijwerkingen vergelijkbaar is. Deze resultaten van de internationale IMPALA-trial, die mede plaatsvond in het St. Antonius, verschenen onlangs in NEJM.

Hoewel PAP veroorzaakt kan worden door meerdere onderliggende ziekten met een verschillende pathogenese, ligt aPAP ten grondslag aan 90% van de gevallen van PAP, met een prevalentie van 7-27 per 1 miljoen mensen in de algemene bevolking. Kenmerkend voor aPAP is een progressieve accumulatie van surfactant in de alveoli, hypoxemie en bij sommige patiënten ernstige infecties of longfibrose.

Pathogenese van aPAP

De pathogenese van aPAP wordt gedreven door auto-antilichamen die de GM-CSF-signaleringsroute blokkeren. Deze signaleringsroute hebben alveolaire macrofagen nodig om surfactant uit de alveoli op te ruimen.

Gedurende de ziekteprogressie neemt het alveolaire-arteriële verschil in zuurstofconcentratie (A-aDo²) als gevolg van een verminderde partiële druk van arteriële zuurstof (Pao²), evenals met verminderde diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (DLco), restrictieve aantasting van de longfunctie, ground-glass opacificatie op computertomografie (CT), progressieve dyspnoe, polycytemie (een systemische manifestatie van chronische hypoxemie) en verhoogde serumspiegels van biomarkers.

Huidige en nieuwe behandelingen

Momenteel wordt aPAP behandeld met een volledige long-lavage, waarbij overtollig surfactant-sediment fysiek wordt verwijderd. Er zijn geen medicijnen goedgekeurd voor de behandeling van aPAP. Aangezien bij aPAP-patiënten de alveoli over het algemeen goed functioneren, is de verwachting dat door een effectieve behandeling, waarbij het overtollige opgehoopte surfactant-sediment wordt verwijderd, meerdere ziekteverschijnselen zullen verbeteren.

In preklinische studies, case reports en kleine open-label studies met aPAP-patiënten is gevonden dat door de behandeling met ingeademd GM-CSF de longfunctie en klinische en radiologische manifestaties van aPAP verbeteren. Een meta-analyse toonde aan dat de behandeling met GM-CSF effectief was bij aPAP-patiënten dat de toediening via de inhalatieroute beter was dan subcutane injecties.

In een recent gecontroleerd studie bleken bij een 24 weken durende behandeling met ingeademde GM-CSF de Pao² en radiologisch gemeten longdichtheid te verbeteren. Er zijn echter geen gecontroleerde studies gedaan naar de klinische uitkomsten bij behandeling met geïnhaleerd GM-CSF.

Molgramostim

Geïnhaleerd molgramostim is een door Escherichia coli geproduceerde recombinante vorm van GM-CSF, dat is geformuleerd als vernevelingsoplossing. Molgramostim is farmacologisch actief na aerosolisatie en heeft een acceptabel bijwerkingenprofiel bij gezonde personen.

In de IMPALA-studie zijn de effectiviteit en veiligheid van geïnhaleerd molgramostim onderzocht bij aPAP-patiënten. De verbetering van de A-aDo² in week 24 ten opzichte van baseline (primaire eindpunt) was significant groter bij patiënten die continu molgramostim kregen (afname van 12,8 mmHg), dan bij degenen die placebo kregen (afname van 6,6 mmHg; p = 0,03). Patiënten die continu molgramostim kregen, hadden ook een grotere verbetering dan degenen die placebo kregen wat betreft de secundaire eindpunten, waaronder de verandering ten opzichte van baseline in de totaalscore van de St. George’s Respiratory Questionnaire in week 24 (afname van 12,4 punten vs. 5,1 punten; p = 0,01).

De percentages patiënten met (ernstige) bijwerkingen waren vergelijkbaar in de drie groepen. Uitzondering was het percentage patiënten met pijn op de borst, dat hoger was in de groep die een continue behandeling molgramostim kreeg.

Conclusies

De IMPALA-studie heeft aangetoond dat behandeling met molgramostim resulteert in een betere afbraak van surfactant in de longen. Hierdoor verbetert de longfunctie en nemen de klachten af.

Trapnell BC, Inoue Y, Bonella F, et al. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis. N Engl J Med. 2020 Sep 7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32897035/