Internist dr. Out: ‘Screen op vitamine B12 om zenuwschade door metformine bij behandeling diabetes te voorkomen’

Metformine wordt al zestig jaar gebruikt bij de behandeling van diabetes type 2, maar nog steeds zijn niet álle effecten van het medicijn bekend. Aanleiding voor dr. Mattijs Out, internist in het MST, om het middel verder te onderzoeken voor zijn promotie. Hierbij ontdekte hij het belang van vitamine B12-bepaling en deed hij tevens genetisch onderzoek.

Het medicijn metformine wordt al zo’n zestig jaar voorgeschreven bij diabetes type 2. En toch is er volgens internist dr. Mattijs Out nog voldoende onderzoek te doen. Aanleiding voor Out om (promotie)onderzoek naar dit medicijn te verrichten. Dit deed hij in Hoogeveen bij het Bethesda Diabetes Research Centrum. Dr. Kooy (tevens co-promotor) had het onderzoek aanvankelijk opgezet. Volgens de internist was het de grootste placebo-gecontroleerde studie met metformine en insuline bij diabetes type 2. Out: “Mooi dat dat kan in zo’n klein ziekenhuis. ”

Ontrafelen

De plant Galega Officinalis (geitenruit) waar metformine uitkomt werd in de middeleeuwen al voor allerlei kwalen gebruikt. Bij toeval ontdekte men het glucoseverlagende effect. Andere bestanddelen zijn weer te gebruiken tegen malaria. “Metformine voorkomt dat de lever glucose afgeeft aan de bloedbaan”, vertelt Out. “Mensen worden tevens gevoeliger voor insuline door de metformine. Het fascinerende is dat we na al die jaren nog steeds niet goed weten wat alle effecten zijn”, zegt de internist. “Vermoedelijk is het een combinatie van mechanismen. We ontrafelen steeds meer, maar veel is nog altijd onbekend.”

Screening vitamine B12

Voor zijn promotieonderzoek keek Out eerst naar de bijwerkingen van metformine. “Ik kreeg een bevestiging dat metformine leidt tot een tekort aan vitamine B12. De onderzoeksgroep in Hoogeveen waar ik afgelopen jaren gewerkt heb, heeft dat aangetoond.” De relevantie daarvan was echter nog onduidelijk. “Een tekort aan vitamine B12 kan lijden tot zenuwschade, maar de diabetes zelf kan ook lijden tot zenuwschade. Wanneer een diabeet met zenuwschade bij de arts komt, moet je dus niet meteen denken aan diabetes als oorzaak”, zegt hij. “De zenuwschade door metformine kun je echter voorkomen door mensen met vitamine B12 te behandelen. In mijn promotieonderzoek keken we daarvoor niet alleen naar het bloed, maar ook op weefselniveau.”

Wat betekenen deze uitkomsten voor de arts? Out: “Je mag een patiënt niet schaden met je behandeling en dat is hier mogelijk het geval. De Amerikaanse/Europese richtlijn geeft al aan dat screening overwogen moet worden. In Nederland staat het nog niet in de richtlijn. Mede op basis van onze resultaten adviseren wij om dit advies over te nemen in de richtlijn om te voorkomen dat de patiënt zenuwschade krijgt.”

Minder aankomen

Diabetes is volgens Out meer een ‘koolhydraatziekte’ dan een ‘suikerziekte’. Out: “Metformine beschermt tegen overgewicht. Omdat buikklachten de meest voorkomende bijwerking is van metformine werd altijd gedacht dat dat komt doordat mensen met metformine minder gaan eten. Maar bij de studie werd aan de hand van dieetlijsten gezien dat mensen helemaal niet minder gaan eten, maar met metformine wel minder aankomen. Wij zagen dat een deel van die bescherming verklaard kan worden doordat mensen met metformine minder insuline nodig hebben om een goeie regulatie te krijgen. Je komt daardoor minder aan in gewicht.”

DNA-niveau

In het tweede deel van zijn promotieonderzoek ging Out in op de genetica: “We weten nog steeds niet precies hoe metformine werkt. De ene patiënt krijgt een prachtig resultaat en bij de andere patiënt doet het bedroevend weinig. Er zijn verschillende factoren die dat verschil kunnen verklaren zoals leeftijd, nierfunctie en therapietrouw. Een derde wordt verklaard door genetische verschillen. We hebben analyses in onze eigen studie gedaan, maar de macht van het getal geldt voor genetica, dus we werkten ook samen met andere groepen wereldwijd. Daar zagen we op DNA-niveau dat een aantal genen invloed heeft op het effect van metformine. Zulke effecten worden niet alleen gevonden bij metformine, maar ook bij andere diabetesmedicijnen. Daarom verwacht ik dat als je over een jaar of tien als diabeet bij de internist komt, je een uitdraai krijgt van je DNA waaruit blijkt hoe groot de kans is dat je op metformine reageert en dat je op die manier de juiste keuzes kunt maken.”

Nu nog eerste keuze

Metformine is wereldwijd keuze nummer-1 bij het behandelen van diabetes type 2. Out: “Het is de vraag of dat zo blijft. We weten al tientallen jaren dat bij diabetes de glucosewaarden en langetermijn-glucosewaarden belangrijk zijn om zo goed mogelijk te houden, maar insuline is niet zo’n fijn medicijn. Je wordt er dikker van en de kans op kanker en hart- en vaatziekten neemt toe. We willen dus geneesmiddelen waarbij je zo min mogelijk insuline hoeft te gebruiken. Er zijn nu nieuwe middelen zoals de GLP1-analogen en de SGLT-2-remmers. Die medicijnen verbeteren niet alleen de glucoseregulatie, maar beschermen ook tegen overgewicht en hart- en vaatziekten. Ze zijn echter nog erg duur en niet alle langetermijneffecten zijn bekend. Toch is voor deze middelen meer bewijs dat ze bescherming geven dan voor het goedkopere metformine. Vanwege de prijs blijft metformine nummer-1. Maar wanneer de andere middelen goedkoper worden, kan dit er anders gaan uitzien.”

Leefstijl

De internist pleit tot slot voor verandering van leefstijl als onderdeel van diabetesbehandeling. “Leefstijlveranderingen moeten een prominente plek krijgen in de zorg bij diabetes. Ik ondertekende daarvoor ook het leefstijlmanifest”, zegt Out. “Voorkomen is een belangrijke stap in de zorg voor diabetes type 2.”

 

Lees meer over: