Koolzuur­anhydrase­remmer verbetert obstruc­tieve slaap­apneu

De koolzuuranhydraseremmer sulthiame verminderde obstructieve slaapapneu (OSA) gemiddeld met meer dan 20 voorvallen per uur. Dit is een van de sterkste reducties die is gerapporteerd in een geneesmiddelenonderzoek naar OSA. Een bijbehorend commentaar in het blue journal stelt: we zijn er nog niet, maar deze studie is waarschijnlijk een nieuwe mijlpaal in onze zoektocht naar farmacotherapie voor OSA.

Vroeger werd aangenomen dat OSA een puur anatomisch probleem zou zijn. Inmiddels is duidelijk dat bij maximaal 70% van de patiënten voor de ontwikkeling van OSA niet-anatomische factoren, endotypes genaamd, nodig zijn. Deze paradigmashift heeft de weg geëffend voor onderzoek naar endotype-gerichte farmacotherapieën. Die behandelingen zijn dringend nodig om de vele patiënten met OSA te helpen die de huidige behandelopties, zoals continue positieve luchtwegdruk (CPAP), niet kunnen of willen gebruiken.

Koolzuuranhydrase

Een belangrijke regulator van de ademhaling is koolzuuranhydrase. In een meta-analyse van 26 kleine studies is gevonden dat een remmer van dat enzym, acetazolamide, de apneu-hypopneu-index (AHI), een maat voor de ernst van OSA, bij deze patiëntencategorie gemiddeld met 38% verlaagt. De effecten waren vergelijkbaar bij obstructieve en centrale slaapapneu. Een daaropvolgende meta-analyse met een andere methodologie rapporteerde een niet-significante, maar vergelijkbare effectgrootte. Dit ondersteunt de bevindingen van de eerdere analyse.

Interessante bevindingen

In een recente publicatie in het blue journal staan de bevindingen van een fase 2-studie naar de veiligheid en werkzaamheid van de koolzuuranhydraseremmer sulthiame voor de behandeling van OSA. 68 volwassenen met matige of ernstige OSA die de CPAP-therapie hadden stopgezet, werden gerandomiseerd naar een vier weken durende behandeling met sulthiame of placebo.
De relatieve AHI-reductie was 32% voor sulthiame 200 mg en 41% voor sulthiame 400 mg. Dit is vergelijkbaar met andere koolzuuranhydraseremmers. De absolute AHI-reductie van 21 en 22 gebeurtenissen per uur in de twee sulthiame-groepen is opmerkelijk in vergelijking met andere geneesmiddelen, waaronder atomoxetine-oxybutynine.
Bijwerkingen traden vaker op bij hogere doses, waren meestal mild en van voorbijgaande aard en omvatten paresthesieën, dyspneu, gastro-intestinale klachten, vermoeidheid en dysgeusie.
Het meest verrassend en opmerkelijk is de consistentie van het effect. In tegenstelling tot de duidelijke heterogeniteit die was gevonden voor andere koolzuuranhydraseremmers, ondervonden bijna alle patiënten bij behandeling met sulthiame uitgesproken AHI-reducties met een vergelijkbare omvang.

Langetermijnstudies welkom

Hoewel sulthiame resulteerde in substantiële AHI-reducties, verdween de OSA bij weinig patiënten volledig. In het bijbehorende commentaar wordt dan ook voorgesteld om sulthiame te reserveren voor patiënten met mildere OSA en/of te combineren met andere interventies. Uiteindelijk zullen verbeteringen in harde uitkomsten nodig zijn om nieuwe interventies, zoals sulthiame, klinisch te omarmen.
Het gebrek aan verbeteringen in klinische uitkomsten in de huidige studie kan gerelateerd zijn aan de relatief korte behandelperiode of de hoge resterende OSA-last.  Maar het kan ook een weerspiegeling zijn van nadelige effecten van koolzuuranhydraseremmers. Daarom zijn langetermijnstudies naar sulthiame, inclusief rigoureuze beoordelingen van klinische resultaten, welkom.

Referenties:

1. Schmickl CN, Edwards BA, Malhotra A. Drug Therapy for Obstructive Sleep Apnea: Are We There Yet? Am J Respir Crit Care Med. 2022;205:1379-1381. https://www.atsjournals.org/doi/10.1164/rccm.202202-0301ED?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
2. Hedner J, Stenlöf K, Zou D, et al. A Randomized Controlled Clinical Trial Exploring Safety and Tolerability of Sulthiame in Sleep Apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205:1461-1469. https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.202109-2043OC

Lees meer over: