Metabolomics: de sleutel tot snelle diagnose van CZS-infecties?

Diverse metabolieten in het hersenvocht, waaronder glucose, pyruvaat en lactaat, hebben een hoge diagnostische accuratesse voor infecties van het centrale zenuwstelsel (CZS), in het bijzonder bacteriële meningitis. Combinaties van metabolieten verbeteren de diagnostische prestaties nog verder en overtreffen zelfs die van alleen het leukocytenaantal. Dit concluderen neuroloog Matthijs Brouwer en collega-onderzoekers van Amsterdam UMC in het vaktijdschrift Annals of Neurology.

Een CZS-infectie is een medisch noodgeval dat snelle diagnostiek en onmiddellijke behandeling vereist. Momenteel is de beste voorspeller voor een CZS-infectie een verhoogd aantal leukocyten in liquor. “Maar bij ongeveer de helft van de patiënten bij wie uiteindelijk géén CZS-infectie wordt gevonden, is het leukocytenaantal in liquor ook verhoogd”, vertelt Brouwer. “En bij sommige patiënten met een CSF-infectie is het aantal leukocyten zelfs normaal.”

Gouden standaard

De gouden standaard voor het aantonen van een CZS-infectie is het opsporen van de ziekteverwekker in liquor door middel van een kweek of nucleïnezuuramplificatietest, zoals de polymerasekettingreactie (PCR). “Het duurt echter enige tijd voordat een liquorkweek positief wordt”, geeft Brouwer aan. “Bovendien hangt de opbrengst van de kweek sterk af van het pathogeen en een eventuele voorbehandeling met antibiotica. Een PCR-test is alleen gevoelig voor de pathogenen waar specifiek naar wordt gezocht. Daar komt nog bij dat een negatieve uitslag van een liquorkweek of PCR-test een CZS-infectie niet uitsluit. We hebben dus een dringende behoefte aan nieuwe diagnostische markers voor CZS-infecties.”

Metabolomics

Mogelijke diagnostische markers zijn bijvoorbeeld stofwisselingsproducten, ofwel metabolieten. Deze stoffen kunnen met behulp van chemische analysetechnieken worden geïdentificeerd en gekwantificeerd (‘metabolomics’) in diverse weefsels en lichaamsvloeistoffen, waaronder liquor. “Metabolomics maakt als het ware een (tijdelijke) vingerafdruk van alle metabolische processen die zich afspelen in het onderzochte monster”, legt Brouwer uit. “Tot dusver was er weinig bekend over de diagnostische accuratesse van metabolieten in liquor voor CZS-infecties. Om hierover meer te weten te komen, hebben we metabolomicsdata geanalyseerd van patiënten van zestien jaar en ouder bij wie een CZS-infectie werd vermoed en bij wie een diagnostische lumbaalpunctie was uitgevoerd. Het doel van ons onderzoek was om metabolieten te identificeren die in de toekomst kunnen dienen als biomarkers voor de diagnostiek van CZS-infecties.”

“We vonden een duidelijk metabolomisch liquorprofiel, met name voor bacteriële meningitis”

Drie cohorten

De onderzoekers verzamelden de gegevens uit drie prospectieve cohorten in Nederland: de PACEM-, I-PACE- en MeninGene-studie. Het onderzoek naar de metabolieten in liquor bestond uit vloeistofchromatografie met ultrahoge prestaties en tandem-massaspectrometrie. De analyses werden eerst uitgevoerd in het PACEM-cohort en een gelegenheidssteekproef van patiënten uit het MeninGene-cohort. Vervolgens werden de resultaten hiervan gevalideerd in het validatiecohort; dat cohort bestond uit willekeurig geselecteerde patiënten uit het I-PACE-cohort, wederom aangevuld met een gelegenheidssteekproef van patiënten uit het MeninGene-cohort. De indextest was de kwantificering van metabolieten in liquor en een microbiologisch bevestigde diagnose werd als referentiestandaard gebruikt.

Belangrijkste resultaten

In totaal werden 343 patiënten geïncludeerd (mediane leeftijd: 51 jaar; 53% vrouw), van wie 170 patiënten (50%) een CZS-infectie en 173 patiënten (50%) een andere diagnose hadden. CZS-infecties omvatten bacteriële meningitis (26%), virale meningo-encefalitis (15%) en overige infecties (9%). Andere diagnoses waren auto-immuunziekten van het CZS (6%), overige neurologische aandoeningen (24%) en systemische infecties (20%). Brouwer: “We vonden een duidelijk metabolomisch liquorprofiel, met name voor bacteriële meningitis, en identificeerden maar liefst 64 metabolieten in liquor. Hiervan hadden glucose, glyceraat, 1,3-difosfoglycerinezuur, pyruvaat, lactaat, taurine en alfa-ketoglutaraat de hoogste diagnostische accuratesse, met een oppervlakte onder de ROC-curve variërend van 0,87 tot 0,95. Combinaties van metabolieten verbeterden de diagnostische prestaties nog meer, wat resulteerde in modellen die beter presteerden dan zowel de individuele metabolieten als het leukocytenaantal.” De bevindingen in het validatiecohort bevestigden deze resultaten.

“Andere metabolieten bleken een nog beter onderscheid te kunnen maken dan glucose en lactaat”

Grote potentie

Veel van de gevonden metabolieten in liquor zijn het gevolg van een verhoogd metabolisme. Brouwer vermoedt dat dit waarschijnlijk wordt veroorzaakt door leukocyten en bacteriegroei. Volgens hem onderstrepen de bevindingen de grote potentie van metabolomics om de diagnostische accuratesse voor CZS-infecties in de klinische praktijk te verbeteren. “Glucose en lactaat worden al routinematig bepaald in de klinische praktijk, maar andere metabolieten zoals pyruvaat, taurine en serine bleken in een multivariate analyse een nog beter onderscheid te kunnen maken. Om het potentieel van metabolieten in liquor als diagnostische biomarkers verder te bevestigen, is het van belang om de onderzoeksresultaten te valideren in een bredere patiëntenpopulatie.”

Referentie: Staal SL, et al. Cerebrospinal fluid metabolome in central nervous system infections: a study of diagnostic accuracy. Ann Neurol. 2025;98:851-63.

Lees meer over: