‘Betrek eerder klinisch genetici bij zeldzame neuro­logi­sche ontwik­kelings­stoor­nissen’

Kortere lijnen tussen neurologen en klinische genetici kan ervoor zorgen dat patiënten met zeldzame neurologische aandoeningen sneller een diagnose krijgen, zegt klinisch geneticus in opleiding Stefan Barakat. Voor zijn vernieuwende onderzoek ontving hij recent de Early Career Award van de KNAW. “Een diagnose heeft behandelconsequenties, of biedt counseling-opties voor familieleden.”

Stefan Barakat, arts, universitair docent en klinisch geneticus in opleiding bij het Erasmus MC, doet onderzoek naar de genetische oorzaak van neurologische ontwikkelingsstoornissen en de rol van het niet-coderend DNA. Samen met zijn collega’s werkt hij aan de modellering van nieuwe genetische aandoeningen, en ontwikkelt hij nieuwe technologie om de invloed van genetische varianten, die buiten de eiwit-coderende genen liggen, beter te begrijpen. Barakat is medeontdekker van het Barakat-Perenthaler-syndroom, een ernstige onbehandelbare vorm van epilepsie. Hij ontving onlangs de Early Career Award van de KNAW voor zijn vernieuwende, originele onderzoeksideeën.

“Mensen komen naar de afdeling Klinische Genetica als ze willen weten of ze lijden aan een erfelijke aandoening”, zegt Barakat. “Bijvoorbeeld met het oog op een kinderwens. Maar omdat we steeds meer weten over genetische aandoeningen, beïnvloedt die kennis van een onderliggende aandoening ook steeds vaker het behandelbeleid.”

“Als je regulatoire elementen zoekt, is dat zoeken naar een speld in een hooiberg.”

Regulerende rol DNA

Het menselijke DNA is opgedeeld in twee delen: een deel dat codeert voor eiwitten en een deel dat dat niet doet. Lang werd dit deel, goed voor 98 procent van ons genetisch materiaal, junk-DNA genoemd; aangenomen werd dat het geen functie had. Tegenwoordig is bekend dat dit DNA een regulerende rol speelt bij de regulatie van genen, en daardoor de eiwitaanmaak beïnvloedt. Veel meer is niet duidelijk, zegt Barakat. “We kennen wel wat enhancer-sequenties en epigenetische kenmerken, maar die zijn weinig sensitief of specifiek. Als je regulatoire elementen zoekt, is dat zoeken naar een speld in een hooiberg.”

Computerdata voor eiwitten

Om gerichter te kunnen zoeken naar die regulatoire elementen in het DNA maken Barakat en zijn collega’s gebruik van bioinformatica en laboratoriummethodes. Met behulp van computerdata vinden ze waar eiwitten aan het DNA binden, waar ze in het lab gebruikmaken van massive parallel reporter assays, waarmee ze grootschalig de functie kunnen testen van miljoenen elementen in het DNA.

Barakat-Perenthaler-syndroom

Dankzij die twee methodes konden de onderzoekers een atlas samenstellen voor alle regulatoire elementen voor hersenontwikkeling. Die kunnen ze als een soort filter gebruiken voor whole genome sequencing-data, waarmee ze klinisch relevante uitspraken kunnen doen. En dat is hard nodig, zegt Barakat. “Met de huidige technieken kunnen we in 30 tot 50 procent van de gevallen een diagnose stellen na analyse van het genetische materiaal van een patiënt. Dit ondanks dat we klinisch denken aan een genetische aandoening. We missen dus een groot deel, en de kans is groot dat een deel daarvan wordt veroorzaakt door afwijking van die regulatoire elementen. Zo proberen we niet alleen betere diagnostiek te bieden, maar ook betere kennis op te doen over het ontstaan van een ziekte en nieuwe targets voor een eventuele therapie te identificeren.”

“Met behulp van organoids van hersencellen en een zebravis-model konden we herleiden dat het bij Barakat-Perenthaler ging om een op zichzelf staand syndroom”

Embryoselectie

Waar 30 tot 50 procent van de genetische analyses leidt tot een diagnose, gebeurt dat in meer dan de helft van de gevallen dus niet. “Van de naar schatting 20 duizend genen weten we dat zeker 4 tot 6 duizend betrokken zijn bij een aandoening”, zegt Barakat. “Van de rest van de genen weten we nog niet of ze functioneel zijn, of bij een ziekte betrokken zijn. Toch komen we ook in deze onbekende genen mutaties geregeld tegen in de kliniek.” Een voorbeeld is de mutatie die zorgt voor het Barakat-Perenthaler-syndroom, een ernstige vorm van epilepsie. “Toen we deze afwijking in de kliniek tegenkwamen, hebben we die kennis overgeheveld naar onze onderzoeksgroep”, vertelt hij. “Met behulp van organoids van hersencellen en een zebravis-model konden we vervolgens herleiden dat het ging om een op zichzelf staand syndroom, en konden we aantonen dat de afwijking in het eerder onbekende gen de oorzaak hiervan was.” Nu de oorzaak van deze aandoening bekend is, zijn er opties voor aangedane families, bijvoorbeeld in de vorm van embryoselectie of prenatale diagnostiek.

Draagvlak

“Juist daarom is het zo belangrijk dat artsen en onderzoekers samenwerken”, vervolgt hij. “Ze zitten vaak allebei op hun eigen eiland. De beste dokter kan misschien het best klinisch zorgen voor een kind met een genetische aandoening, maar zonder de kennis van de onderzoeker is het ontdekken van nieuwe ziektebeelden en het stellen van een diagnose niet mogelijk.” Barakat ziet in zijn onderzoek veel aanknopingspunten voor de toekomst. “Ik denk dat nog wordt onderschat hoe vaak we door onderzoek naar zeldzame aandoeningen nieuwe pathways op het spoor komen. Die kunnen niet alleen van invloed zijn op de identificatie of behandeling van een zeldzaam syndroom, maar ook meer kennis opleveren over werkingsmechanismen.”

“De klinisch geneticus komt te vaak op het eind van het diagnostisch traject; als extraatje als al veel andere diagnostiek is verricht”

Mainstreamen

Beter zou het volgens Barakat zijn om vaker, zoals bij hemzelf, arts-onderzoekers de ruimte te geven om beide takken te ontwikkelen. Dat kan bijdragen aan het ‘mainstreamen’ en creëren van draagvlak voor de genetica. “De klinisch geneticus komt te vaak op het eind van het diagnostisch traject; als extraatje als al veel andere diagnostiek is verricht. Kortere lijntjes kunnen ervoor zorgen dat artsen de afdeling genetica sneller betrekken.” Dat kan er uiteindelijk voor zorgen dat patiënten sneller een diagnose krijgen, zegt Barakat. “Een diagnose heeft behandelconsequenties, of biedt counseling-opties voor familieleden. Maar bovenal is een diagnose voor de patiënt heel belangrijk, ook psychisch. Ze weten waar ze aan toe zijn en waarom ze hun klachten hebben. Alleen dat heeft vaak al een grote impact op patiënten en hun families.”

Lees meer over: