Nieuw beslismodel voor embryo­selectie bij erfelijke hart­ziekten

Maastrichtse onderzoekers hebben een nieuw beslismodel ontwikkeld dat stellen met een erfelijke hartziekte sneller duidelijkheid geeft over de mogelijkheid van embryoselectie. Het model voorspelt de kans dat een bepaalde genetische afwijking binnen een familie leidt tot ziekte bij het kind. Juist die informatie is doorslaggevend in het besluit om embryoselectie wel of niet uit te voeren.

Bij embryoselectie, ofwel een pre-implantatiegenetische test (PGT), worden embryo’s die via ivf zijn verkregen onderzocht op aanwezigheid van een specifieke pathogene variant die binnen een familie leidt tot ziekte. Alleen embryo’s zonder die variant worden geselecteerd en in de baarmoeder geplaatst. Het Maastricht UMC+ is het enige ziekenhuis in Nederland met een vergunning voor PGT. “Al 30 jaar worden hier testen aangeboden aan stellen met een hoog risico op een kind met een ernstige erfelijke aandoening”, vertelt klinisch geneticus Malou Heijligers. “Aanvankelijk was PGT beperkt tot letale aandoeningen en andere ernstige aandoeningen die op de kinderleeftijd tot uiting komen. Maar in de loop der jaren zijn de indicaties steeds verder uitgebreid. Daarbij moet je vooral denken aan aandoeningen die pas op (jong)volwassen leeftijd tot uiting komen, zoals erfelijke vormen van kanker.”

Verzwarende omstandigheden

Erfelijke hartziekten, die zich meestal na de kinderleeftijd openbaren, vormen een bijzondere categorie: niet iedereen met een genetische predispositie wordt daadwerkelijk ziek en de ernst van het fenotype kan sterk verschillen binnen en tussen families. “Om die reden komen stellen met een erfelijke hartziekte in principe niet in aanmerking voor PGT, tenzij er verzwarende omstandigheden zijn”, zegt Job Verdonschot, aios klinische genetica en gespecialiseerd in erfelijke hartziekten. “Voorbeelden van zulke omstandigheden zijn een plotse hartdood, een jonge leeftijd waarop de hartziekte tot uiting is gekomen binnen de familie of bijkomende vruchtbaarheidsproblemen waarvoor een ivf-behandeling is geïndiceerd.”

Tijdrovende procedure

Het gevolg van dit ‘nee, tenzij’-beleid is dat bij elke aanvraag voor PGT in het kader van een erfelijke hartziekte moet worden nagegaan of er sprake is van verzwarende omstandigheden. Heijligers legt de procedure uit: “Eerst brengt de klinisch geneticus de casus gedetailleerd in kaart. Om welke pathogene variant gaat het? Wat is het overervingspatroon? Hoe en op welke leeftijd is de ziekte tot uiting gekomen? En hoe is dit bij familieleden? Vervolgens legt de klinisch geneticus de casus voor aan een multidisciplinaire werkgroep, die bestaat uit klinisch genetici, gynaecologen, embryologen en laboratoriumspecialisten. Eventueel worden ook andere medisch specialisten geconsulteerd, zoals een cardioloog. Daarnaast bezoeken de stellen een psycholoog die aan onze afdeling verbonden is, om inzicht te krijgen in hun onderliggende motieven en overwegingen ten aanzien van PGT. Uiteindelijk beslist de werkgroep om de aanvraag wel of niet te honoreren. De procedure is erg tijdrovend en duurt in z’n geheel al gauw anderhalf jaar. Dat is lang als je een actieve kinderwens hebt.”

Beslismodel

Sinds 2009 wordt PGT bij erfelijke hartziekten aangeboden en sindsdien zijn de aanvragen van 83 stellen beoordeeld door de werkgroep in het Maastricht UMC+. Verdonschot achterhaalde voor elk van deze casussen welke klinische en genetische factoren doorslaggevend waren in het besluit van de werkgroep om de aanvraag wel of niet te honoreren. Die inzichten vertaalde hij naar een beslismodel dat uit twee stappen bestaat. “In stap 1 kijken we naar de aanwezigheid van een pathogene variant in verschillende hoog-risicogenen. Over deze genen oordeelt de werkgroep vrijwel altijd dat PGT gerechtvaardigd is vanwege het ernstige fenotype en het hoge risico dat de ziekte tot uiting komt. Als zo’n pathogene variant niet is gevonden in deze genen, berekent het model in stap 2 een risicoscore op basis van klinische factoren, waaronder de leeftijd waarop de ziekte tot uiting is gekomen, de implantatie van een pacemaker, een harttransplantatie, steunhart of myectomie, een levensbedreigende aritmie en de familieanamnese. Hoe hoger de score, hoe hoger het risico dat een kind met een pathogene variant ziek wordt. Dat is cruciale informatie voor de werkgroep. Het model neemt dus de rol van de werkgroep niet over, maar vergemakkelijkt hun besluitvorming.”

“We hopen dat het beslismodel als praktisch handvat gaat fungeren voor cardiologen”

Prestaties

De uitkomsten van het beslismodel komen goed overeen met de besluiten van de werkgroep. Niet gek, aldus Verdonschot, want het model is immers hierop gebaseerd. “Volgens het beslismodel zouden slechts 7 van de 83 casussen verder besproken moeten worden in de werkgroep. Bij 72 van de overige 76 casussen was de uitkomst van het beslismodel in overeenstemming met het oordeel van de werkgroep. Dit komt neer op een sensitiviteit van 95%.” Verdonschot heeft het model ook prospectief getest, parallel aan de beoordeling door de werkgroep. “Dan ligt de sensitiviteit zelfs tussen de 95 en 100%. De komende jaren zullen we ons onderzoek voortzetten om het beslismodel te optimaliseren voor specifieke aandoeningen en zelfs specifieke genen.”

Voordelen

Heijligers ziet duidelijke voordelen van het beslismodel. “Dankzij het model kunnen we onze procedure aanmerkelijk bekorten. Hierdoor weten stellen met een erfelijke hartziekte sneller of zij in aanmerking komen voor PGT. Ook kan de behandelend arts vóór aanvang van het traject al een goede inschatting maken of de aanvraag gehonoreerd zal worden en dit met het betreffende paar bespreken. Bovendien weet de arts welke gegevens hij moet verzamelen. Er zullen echter altijd stellen blijven bij wie de uitkomst van het beslismodel twijfelachtig is. Zij zullen de ‘oude’ tijdrovende procedure moeten doorlopen.”

Meer bekendheid

Hoewel het aantal verwijzingen voor PGT bij erfelijke hartziekten in de afgelopen jaren fors is toegenomen, is de bekendheid van PGT onder cardiologen beperkt, merkt Heijligers. “Als je nu tien cardiologen zou vragen wat PGT is, dan is er misschien eentje die ooit van de term heeft gehoord. Daar is dus nog veel winst te behalen.” Verdonschot voegt daar tot slot aan toe: “We hopen dat het beslismodel als praktisch handvat gaat fungeren voor cardiologen om PGT standaard te bespreken met stellen met een erfelijke hartafwijking en een kinderwens.”

Lees meer over: