Nieuw ontdekt eiwit speelt rol bij ontstekingen atherosclerose

Redactioneel

Daniël Dresden

15 maart 2021

Een groep (inter)nationale wetenschappers vond een nieuw eiwit, prosaposine genaamd, dat een belangrijke rol speelt bij altherosclerose en daarmee een potentieel therapeutisch doelwit vormt. Dit translationele onderzoek strekte zich uit from bench to bedsite en verscheen in Science Translational Medicine.

Macrofagen spelen een centrale rol bij de pathogenese van atherosclerose. Ze zijn namelijk verantwoordelijk voor de ontstekingsactiviteit in het kader van atherosclerose. Dat ontstekingsproces kost veel energie. Daarom moeten macrofagen hun energieverbruik flink opschroeven. Het is belangrijk om dit proces te ontrafelen. Dat geeft niet alleen inzicht in die ontstekingsactiviteit en daarmee atherosclerose in elkaar zit, maar biedt mogelijk ook aanknopingspunten om dat proces af te remmen.

Aanpak van pathways

De hoofdschakelaar van het metabolisme in macrofagen is een eiwitcomplex dat mechanistic target of rapamycin (mTOR) wordt genoemd. Met behulp van nanotechnologie (om precies te zijn: myeloïde celspecifieke nanobiologicals) konden de onderzoekers deze hoofdschakelaar specifiek in macrofagen uitschakelen.

Vervolgens hebben ze in een muismodel onderzocht wat het effect daarvan op atherosclerose is. In apolipoproteïne E-deficiënte (Apoe-/-) muizen vonden ze dat het doelgericht aanpakken van de signaleringspathways, waarbij mTOR en ribosomale proteïne S6 kinase-1 (S6K1) betrokken zijn, resulteert in een snelle afname van de ontstekingsactiviteit van de macrofagen in een atherosclerotische plaque. Al na één week behandeling namen zowel de omvang van de atherosclerose, als de bijbehorende ontsteking af.

Identificatie en remming van prosaposine

Vervolgens zijn de wetenschappers het moleculaire mechanisme gaan ontrafelen dat ten grondslag ligt aan dit krachtige ontstekingsremmende effect. Daarbij kwam steeds één eiwit naar voren: prosaposine. De rol hiervan bij atherosclerose was tot nu toe niet bekend. In aanvullende experimenten vonden ze dat prosaposine een belangrijk effect heeft op het metabolisme van macrofagen. Bij muizen die geen prosaposine kunnen aanmaken, ontstond ook minder atherosclerose en ontsteking in de vaatwand.

Bij evaluatie van de veranderingen in het transcriptoom vonden ze dat het Psap-gen dat codeert voor het lysosomale eiwit prosaposine, nauw verwant is aan de mTOR-signalering.

Daaropvolgende in vitro experimenten toonden dat remming van het Psap-gen zowel de glycolyse als de oxidatieve fosforylering onderdrukte.
Transplantatie van het beenmerg dat geen Psap-gen bevatte, in knock-out muizen waarin het gen voor de LDL-receptor ontbrak (Ldlr -/-) leidde tot een afgenomen progressie van de atherosclerose en in een afgenomen ontstekingsactiviteit in de plaque.

Bevestiging bij de mens

Tot slot wilden de onderzoekers weten of prosaposine ook bij mensen een rol speelt in atherosclerose. Ze vonden dat er veel prosaposine werd aangemaakt door macrofagen en dat dit samenhangt met hun ontstekingsactiviteit. Het bevestigt dat prosaposine in macrofagen een sleutelrol speelt in de atherosclerose. Deze bevindingen bieden mechanistische inzichten in de ontwikkeling van atherosclerose.
Prosaposine is dan ook een nieuw potentieel aangrijpingspunt voor de behandeling van atherosclerose.

Referenties: van Leent MMT, Beldman TJ, Toner YC, et al. Prosaposin mediates inflammation in atherosclerosis. Sci Transl Med. 2021;13:eabe1433. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33692130/
Obscuur eiwit speelt belangrijke rol in aderverkalking. Radboudumc.nl, 11 maart 2021.https://www.radboudumc.nl/nieuws/2021/obscuur-eiwit-speelt-belangrijke-rol-in-aderverkalking