Nieuwe oorzaak van primaire hypertensie ontdekt

Redactioneel

16 december 2020

Een internationaal team van wetenschappers onder leiding van Maastricht UMC+ heeft een van de oorzaken van primaire hypertensie ontdekt: NOX5-geïnduceerde ontkoppeling van het endotheliale stikstofmonoxide-synthase (NOS). De analyses zijn uitgevoerd in het eerste diermodel dat is gebaseerd op een onderliggend mechanisme van hypertensie, Nox5 knock-in muizen genaamd. De resultaten zijn gepubliceerd in PLoS Biology.

Bij slechts 5% van de hypertensiepatiënten is sprake van een aanwijsbare oorzaak, zoals een nierarteriestenose, bijnieradenoom, feochromocytomen of een van de talrijke mutaties in de genen die coderen voor renale transporters. Bij de overige 95% van alle gevallen blijft de oorzaak onbekend. In geval van essentiële hypertensie bestaat de behandeling uit vaatverwijdende medicatie en leefstijlaanpassingen. Deze symptomatische antihypertensieve behandeling lang niet altijd toereikend, omdat bij veel patiënten nog steeds cardiovasculaire complicaties, zoals een beroerte of myocardinfarct, optreden.

Rol van zuurstofradicalen

Een moleculair mechanisme van hypertensie dat al decennia wordt gesuggereerd, is oxidatieve stress. Daarbij is sprake van een niet-fysiologische productie van zuurstofradicalen (ROS), die in de bloedvaten het vaatverwijdende effect van NO verstoren. NO is een vaatverwijdende mediator die wordt geproduceerd door endotheelcellen. Er is echter geen voor hypertensie relevante cellulaire bron van ROS geïdentificeerd.
In recente genoomwijde associatiestudies (GWAS) is gezocht naar risicogenen voor hypertensie. Deze studies wijzen in de richting van NADPH-oxidasen (NOX). Dat is de enige bekende enzymfamilie die betrokken is bij de vorming van ROS. Daarbij zijn in het bijzonder de genen NOX4 en NOX5 naar voren gekomen.

Muizen en mensen

In het huidige onderzoek is dit verband opnieuw geëvalueerd middels een moleculaire netwerkanalyse. Daarbij bleek NOX5, dat niet aanwezig is in knaagdieren, het enige verwante molecuul van de menselijke vasodilatoire endotheliale NO-signalering te zijn. Bij hypertensiepatiënten bevatten endotheliale microdeeltjes inderdaad hogere niveaus van NOX5, maar niet van NOX1, NOX2 of NOX4. Daarbij was sprake van een bimodale verdeling die correleerde met de ziekte-ernst.
Genetische gemodificeerde muizen waarvan de endotheelcellen het menselijke NOX5 tot expressie brachten, ontwikkelden gedurende hun leven ernstige systolische hypertensie. Daarnaast verminderde bij deze dieren de endotheel-afhankelijke vasodilatatie als gevolg van ongekoppelde NOS. Dit blijkt dus een oorzakelijk mechanisme van een leeftijdsgebonden endotype van hypertensie. In potentie biedt dit een doelwit voor de behandeling.

Reactie uit Maastricht

“Het is fascinerend om te zien hoe de systeemgeneeskunde de oorsprong kan ontrafelen van ziekten die we voorheen alleen konden karakteriseren op basis van symptomen, zoals primaire hypertensie”, zegt prof. dr. Martin Paul, voorzitter van de Universiteit Maastricht en expert op het gebied van hypertensie. “Ik ben ook blij dat deze publicatie een prachtig voorbeeld is van team science, waarin gerenommeerde wetenschappers van over de hele wereld samenkomen onder leiding van professor Schmidt en zijn Maastrichtse onderzoeksgroep.”

Referentie: Elbatreek MH, Sadegh S, Anastasi E, et al. NOX5-induced uncoupling of endothelial NO synthase is a causal mechanism and theragnostic target of an age-related hypertension endotype. PLoS Biol. 2020;18:e3000885. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33170835/ , https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000885
Onderzoekers ontdekken belangrijke oorzaak van hoge bloeddruk. MUMC.nl, 11 november 2020. https://www.mumc.nl/actueel/nieuws/onderzoekers-ontdekken-belangrijke-oorzaak-van-hoge-bloeddruk