Onderzoek naar vroege miskramen kan NIPT en IVF verbeteren

Veel meer vroege miskramen dan voorheen gedacht zijn het gevolg van genetische afwijkingen in het embryo, ontdekten onderzoekers van de Universiteit van Maastricht. Daarbij zijn met name genetische afwijkingen die al in de ei- en zaadcellen aanwezig zijn fataal. Deze kennis is te gebruiken om zowel de NIPT als de keuze van embryo’s voor IVF te verbeteren, vertelt hoofdonderzoeker Masoud Zamani Esteki van het Maastricht UMC+.

Van alle miskramen vinden er negen van de tien plaats in het eerste trimester van de zwangerschap. “Vrouwen die dit overkomt voelen zich vaak schuldig”, legt Masoud Zamani Esteki uit. “Ons onderzoek laat zien dat dit gevoel onterecht is; in 70% van de gevallen is een genetische afwijking in het embryo de reden van de miskraam. De ‘natuur’ selecteert in de eerste drie maanden van de ontwikkeling van de foetus heel streng, laat ons onderzoek zien.”

Genetische foutjes

Het onderzoek dat Zamani Esteki en collega’s onlangs publiceerden in Nature Medicine, borduurt voort op een eerdere bevinding. “In mijn promotieonderzoek vond ik met pre-implantatie diagnostiek dat maar liefst 80% van alle embryo’s die waren ontstaan via IVF genetische foutjes hadden in de vorm van te veel, te weinig, verlengde of verkorte chromosomen, een zogeheten abnormaal karyotype. Bij verder gevorderde zwangerschappen vonden we amper genetische foutjes in de foetus. En als we ze zagen, kwamen ze vooral voor in cellen van de placenta. De vraag was dus wat er in die vroege periode van de zwangerschap gebeurt met die cellen met een abnormaal karyotype.”

1700 vroege miskramen

Om hier meer inzicht in te krijgen, zocht Zamani Esteki contact met onderzoekers in Tomsk. “Zij beschikken over een collectie van ruim 1700 vroege miskramen, products of conception zeggen we in jargon, samen met bloedmonsters van de ouders.” In Maastricht onderwierpen Zamani Esteki en collega’s dit materiaal aan een genetisch onderzoek. “We keken eerst met de klassieke karyotypering. Daarbij vonden we, net als eerder is gevonden, bij ca. 50% van de vroege embryo’s die uitmondden in een miskraam, een abnormaal karyotype. Toen we vervolgens een deel van de embryo’s met een normaal karyrotype onderwierpen aan een eerder door mij ontwikkelde nieuwe techniek, haplarithmisis geheten, vonden we in een deel van die embryo’s andere genetische foutjes. Alles bij elkaar kwamen we uit op 70% van de embryo’s waarbij de aanwezigheid van een genetische afwijking de oorzaak was van de vroege miskraam. De oorzaak van de resterende 30% kennen we nog niet.”

“Een deel van de positieve NIPT-testen is eigenlijk vals positief”

Foute cellen

Met de haplarithmisis kun je ook nagaan wanneer de genetische fout is ontstaan: al in de ei- of zaadcellen of pas in het embryo als er kort na de bevruchting enorm veel celdelingen plaatsvinden. Zamani Esteki: “Genetische foutjes in de ei- of zaadcellen komen in alle cellen van het embryo terecht. Foutjes die ontstaan na de bevruchting komen maar in een deel van de cellen terecht. Het idee is dat de ‘foute’ cellen die na de bevruchting ontstaan weer uit de foetus verdwijnen. Enerzijds doordat ze terecht komen in het deel van het embryo dat uitgroeit tot de placenta, anderzijds doordat ze simpelweg afsterven.” Geheel in lijn met deze theorie vonden de Maastrichtse onderzoekers in de embryo’s van vroege miskramen vooral genetische foutjes die al waren ontstaan bij de vorming van de ei- en zaadcellen.

Vals positief

Deze bevinding heeft implicaties voor zowel de NIPT (niet-invasieve prenatale test) als de selectie van embryo’s voor IVF, stelt Zamani Esteki. “Het DNA waarop de NIPT wordt uitgevoerd is afkomstig van de placenta. Ons onderzoek bevestigt het idee dat de placenta meer ‘foute cellen’ kan bevatten dan de foetus. Dat betekent dat een deel van de positieve NIPT-testen eigenlijk vals positief is, want aan de foetus mankeert genetisch gezien niets. Dat blijkt dan wanneer via een invasieve test cellen van de foetus zijn onderzocht. We werken nu aan het integreren van de haplarithmisis techniek in de NIPT. Je kunt dan meteen zien of de genetische afwijking vóór of na de bevruchting is ontstaan. In het laatste geval is de kans klein dat de afwijking ook in de foetus aanwezig is.”

“Is het foutje pas na de bevruchting ontstaan, dan kun je dat embryo wel implanteren”

Wel of niet implanteren

Ten slotte de selectie van de IVF-embryo’s. “Vind je bij de pre-implantatie genetische test embryonale cellen met een genetisch foutje, dan is het ook hierbij zinvol te kijken wanneer dit foutje is ontstaan. Is het al in de ei- en zaadcellen ontstaan, dan is de kans groot dat het embryo niet levensvatbaar is en de IVF-poging eindigt in een vroege miskraam. Dat embryo moet je niet implanteren. Is het foutje pas na de bevruchting ontstaan, dan is de kans groot dat de afwijkende cellen niet in de foetus terecht komen en niet van invloed zullen zijn op de zwangerschap. Dat embryo kun je wel implanteren.”

Referenties:

1. Essers R., et al. Prevalence of chromosomal alterations in first-trimester spontaneous pregnancy loss. Nat Med. 2023; 29: 3233-3242.
2. Zamani Esteki M., The effect of embryonic genome imbalances on pregnancy. Nature Medicine. 2023; 29: 3014-3015.

Lees meer over: