DOQ

Ook gecombineerde N=1 studies leveren betrouwbaar bewijs

De gouden standaard van klinische bewijsvoering, de randomised clinical trial (RCT), is met name bij zeldzame aandoeningen vaak praktisch onuitvoerbaar. Gecombineerde N=1 studies kunnen dan een betrouwbaar alternatief zijn, legt neuroloog Bas Stunnenberg uit in zijn recente proefschrift.

De aanleiding van zijn onderzoek naar gecombineerde N=1 studies is curieus te noemen. “Voor de behandeling van patiënten met niet-dystrofe myotonie, een zeldzame neurologische aandoening, was op basis van goede klinische ervaringen lange tijd het hartmedicijn mexiletine off-label in gebruik. Nadat in 2006 Nederlandse onderzoekers in een Cochrane Review stelden dat het ontbrak aan wetenschappelijk bewijs om de effectiviteit van deze behandeling te onderbouwen, stopte in Nederland de vergoeding van dit off-label gebruik. Het gebrek aan bewijs kwam vooral voort uit de zeldzaamheid en genetische heterogeniteit van de aandoening en de praktische problemen die dit oplevert om een RCT van voldoende omvang te kunnen uitvoeren. Het lukt uiteindelijk een Amerikaans consortium van onderzoekers met veel pijn en moeite in 2012 de meerwaarde van mexiletine aan te tonen in een RCT onder 59 patiënten die hun eigen controle waren.”

“We konden na 11 patiënten al met evenveel zekerheid als de RCT zeggen dat de behandeling tot een significante verbetering leidt”

Neuroloog Bas Stunnenberg

Hernieuwde belangstelling

‘Zou dat niet anders kunnen?’, vroegen onderzoekers van het Radboudumc zich daarop af. Immers, dit is niet het enige voorbeeld van een zeldzame ziekte waarbij het (praktisch) onmogelijk is via een RCT de meerwaarde van een therapie te onderzoeken. Bas Stunnenberg: “Deze casus leidde tot – hernieuwde – belangstelling voor de zogeheten ‘gecombineerde N=1 studie’, een onderzoeksmethode die in 1986 voor het eerst is beschreven. Daarbij test je de waarde van een medicijn door dezelfde patiënt afwisselend een paar weken te behandelen met dat medicijn, gevolgd door een behandeling met placebo of een ander medicijn. Daarbij zijn zowel arts als patiënt geblindeerd voor de aard van de behandeling in elke periode. Door tijdens de placeboperiode en verumperiode vooraf vastgestelde klinische uitkomsten te meten, krijg je zicht op de effectiviteit van de behandeling bij de betreffende patiënt. Door dit bij verschillende patiënten te doen en deze uitkomsten te combineren, kun je – gebruikmakend van Bayesiaanse statistiek – de kans berekenen of de betreffende behandeling bij de hele patiëntenpopulatie zal leiden tot de beoogde verbetering in klinische uitkomst.”

Evenveel zekerheid

In het kader van zijn promotieonderzoek, dat hij combineerde met zijn opleiding tot neuroloog, paste Stunnenberg deze aanpak toe om de meerwaarde van mexiletine bij niet-dystrofe myotonie te onderzoeken. “We hebben 27 patiënten afwisselend behandeld met placebo of mexiletine. Daarbij werden de afwisseling van de behandelblokken per patiënt gecontinueerd totdat er – op basis van Bayesiaanse statistiek – meer dan 80% of minder dan 20% zekerheid was dat de behandeling bij de patiënt tot een klinisch significante verbetering van de spierstijfheid zou leiden. Bij 24 patiënten was het eerste het geval en werd mexiletine de standaardbehandeling voor de patiënt; bij de overige 3 patiënten was het tweede het geval en werd definitief gestopt met mexiletine. We konden bij het combineren van de N=1 uitkomsten vervolgens al op grond van de uitkomsten van 11 patiënten met evenveel zekerheid als de Amerikaanse RCT uit 2012 zeggen dat behandeling met mexiletine bij deze patiënten leidt tot een significante klinische verbetering van de spierstijfheid. Met het verschil dat het ons aanzienlijk minder moeite, minder tijd en minder proefpersonen kostte dan de Amerikaanse RCT uit 2012.”

“Stunnenberg concludeert dat gecombineerde N=1 studies een waardevolle aanvulling zijn in de medische bewijsvorming”

Waardevolle aanvulling

Aanvullend toonde Stunnenberg op eenzelfde manier aan dat behandeling met een salbutamol-aerosol geen klinische relevante verbetering opleverde in het aantal aanvallen bij een patiënt met een andere zeldzame neurologische aandoening: hyperkaliëmische periodieke verlammingsziekte.
Op basis van zijn onderzoek concludeert Stunnenberg dat gecombineerde N=1 studies een waardevolle aanvulling zijn in de medische bewijsvorming. “Daarbij is deze aanpak met name geschikt voor onderzoek bij zeldzame aandoeningen die chronisch verlopen, een redelijk constant symptoom hebben dat als objectieve uitkomstmaat kan dienen en waarbij de werking van het te onderzoeken medicijn snel intreedt en na stoppen snel verdwijnt. Bovendien sluit deze vorm van bewijsvoering nauw aan bij de klinische praktijk. Anders dan bij de RCT, bereken je voor iedere patiënt apart hoe groot de kans is dat deze baat heeft bij het medicijn. ”

“Bij de beoordeling van de vergoeding van mexiletine hechtte het ZIN evenveel waarde aan de uitkomsten van de Amerikaanse RCT als aan onze gecombineerde N=1 studie”

Mexiletine weer beschikbaar

Inmiddels zijn ook medicijnautoriteiten als de EMA, het CBG en het Zorginstituut Nederland (ZIN) geïnteresseerd geraakt in de gecombineerde N=1 studies, weet Stunnenberg. “Bij de beoordeling van de vergoeding van mexiletine voor patiënten met niet-dystrofe myotonie, twee jaar geleden, hechtte het ZIN evenveel waarde aan de uitkomsten van de Amerikaanse RCT als aan onze gecombineerde N=1 studie.” Met de vergoeding van mexiletine is het uiteindelijk goed gekomen. “Nadat de EMA mexiletine op basis van de Amerikaanse RCT een weesmiddelstatus had toegekend, heeft een firma het middel gepatenteerd en de prijs een factor 20 verhoogd. Hierop adviseerde het ZIN mexiletine, ondanks aangetoonde meerwaarde, niet in het basispakket op te nemen. Wel is apotheekbereiding ervan toegestaan waardoor het in de praktijk beschikbaar is voor de patiënten.”

Referentie: Stunnenberg BC. N-of-1 trials for personalized treatment. The case of muscle channelopathies. Thesis 2023, Radboud Universiteit Nijmegen

Lees meer over:


Voor u geselecteerde artikelen

Wat als… jouw onderzoek plotseling is geasso­cieerd met de tabaks­industrie?

De farmaceut die het promotieonderzoek van Wytse van den Bosch financierde, werd plotseling overgenomen door een tabaksmultinational. Wat doe je dan als onderzoeker? “Door deze indirecte affiliatie ben je plotseling niet meer welkom op wetenschappelijke congressen.”

Meer rolmodel­len nodig in het medisch onderwijs

“De gezondheidszorg moet een afspiegeling zijn van de samenleving, dat is nu niet zo”, vindt Rashmi Kusurkar, hoogleraar inclusie en motivatie in medisch onderwijs. Er is behoefte aan meer inclusiviteit en diversiteit binnen het medisch onderwijs.

Zo deal je met de onzin van influencers in je spreekkamer

Patiënten vertrouwen influencers soms meer dan hun eigen arts. Jolanda van Boven en Annemie Galimont vertellen over hun ervaringen hiermee in de spreekkamer en hoe hiermee om te gaan. “Wees als arts alert dat je de patiënt goed voorlicht over de mogelijke gevolgen.”

‘Kunst kan de zorg transformeren’

Om de problemen van het overbelaste zorgsysteem het hoofd te bieden, moet kunst een structurele plaats krijgen, pleit Tineke Abma. “We willen duurzame programma’s van bewezen interventies vergoed door de zorgverzekeraar.”

Casus: jongen met gepig­menteerde huid­afwijking

Een tienjarige jongen heeft een opvallende laesie op de rechterbovenarm. Bij navraag blijkt deze laesie al jaren aanwezig. In de familie komen geen melanomen voor. De jongen heeft een blanco voorgeschiedenis. Wat is uw diagnose?

Casus: man met klachten van moeizaam plassen

Een man komt met een doorgemaakte blaasontsteking op uw spreekuur. Plassen gaat al een paar jaar langzaamaan moeilijker en moeilijker. De straal is zwak, nogal eens sproeiend en er wordt bijna altijd wat nagedruppeld. Persen helpt niet echt. Wat is uw diagnose?

Iedere arts moet zich voorbereiden op een leven lang leren

Welzijn is een voorwaarde voor professionele en persoonlijke ontwikkeling. En dat is in de medische sector meer dan ooit een punt van zorg, vindt Marjolein van de Pol. “De nieuwe bewegingen moet je gewoon volgen, in welke fase van je carrière je ook zit.”

‘‘Minder eten en meer bewegen’ is echt een misvatting’

Mensen met obesitas hebben vaak te maken met negatieve vooroordelen, ook in de zorg. Daardoor vermindert de kwaliteit van zorg, legt Paige Crompvoets uit. “Uit mijn onderzoek bleek dat mensen met obesitas soms belachelijk gemaakt worden door hun zorgverleners.”

Whispp biedt oplossing voor mensen met stem- en spraak­problemen

Joris Castermans ontwikkelde Whispp, een app die met behulp van AI fluister- en aangedane spraak kan omzetten in een heldere en natuurlijke stem. “Wie nog audio- of video-opnames heeft van de gezonde stem, kan met Whispp de eigen stem van vroeger creëren.”

Artsen voor Kinderen helpt kinderen met een chronische ziekte of beperking

Michel Weijerman van Stichting Artsen voor Kinderen vertelt over hun projecten voor betere zorg en welzijn voor kinderen met een chronische aandoening. “Zo’n 200 zorgprofessionals zijn op vrijwillige basis bij onze poli betrokken. Binnen 48 uur krijg je antwoord.”


0
Laat een reactie achterx