DOQ

Ook gecombineerde N=1 studies leveren betrouwbaar bewijs

De gouden standaard van klinische bewijsvoering, de randomised clinical trial (RCT), is met name bij zeldzame aandoeningen vaak praktisch onuitvoerbaar. Gecombineerde N=1 studies kunnen dan een betrouwbaar alternatief zijn, legt neuroloog Bas Stunnenberg uit in zijn recente proefschrift.

De aanleiding van zijn onderzoek naar gecombineerde N=1 studies is curieus te noemen. “Voor de behandeling van patiënten met niet-dystrofe myotonie, een zeldzame neurologische aandoening, was op basis van goede klinische ervaringen lange tijd het hartmedicijn mexiletine off-label in gebruik. Nadat in 2006 Nederlandse onderzoekers in een Cochrane Review stelden dat het ontbrak aan wetenschappelijk bewijs om de effectiviteit van deze behandeling te onderbouwen, stopte in Nederland de vergoeding van dit off-label gebruik. Het gebrek aan bewijs kwam vooral voort uit de zeldzaamheid en genetische heterogeniteit van de aandoening en de praktische problemen die dit oplevert om een RCT van voldoende omvang te kunnen uitvoeren. Het lukt uiteindelijk een Amerikaans consortium van onderzoekers met veel pijn en moeite in 2012 de meerwaarde van mexiletine aan te tonen in een RCT onder 59 patiënten die hun eigen controle waren.”

“We konden na 11 patiënten al met evenveel zekerheid als de RCT zeggen dat de behandeling tot een significante verbetering leidt”

Neuroloog Bas Stunnenberg

Hernieuwde belangstelling

‘Zou dat niet anders kunnen?’, vroegen onderzoekers van het Radboudumc zich daarop af. Immers, dit is niet het enige voorbeeld van een zeldzame ziekte waarbij het (praktisch) onmogelijk is via een RCT de meerwaarde van een therapie te onderzoeken. Bas Stunnenberg: “Deze casus leidde tot – hernieuwde – belangstelling voor de zogeheten ‘gecombineerde N=1 studie’, een onderzoeksmethode die in 1986 voor het eerst is beschreven. Daarbij test je de waarde van een medicijn door dezelfde patiënt afwisselend een paar weken te behandelen met dat medicijn, gevolgd door een behandeling met placebo of een ander medicijn. Daarbij zijn zowel arts als patiënt geblindeerd voor de aard van de behandeling in elke periode. Door tijdens de placeboperiode en verumperiode vooraf vastgestelde klinische uitkomsten te meten, krijg je zicht op de effectiviteit van de behandeling bij de betreffende patiënt. Door dit bij verschillende patiënten te doen en deze uitkomsten te combineren, kun je – gebruikmakend van Bayesiaanse statistiek – de kans berekenen of de betreffende behandeling bij de hele patiëntenpopulatie zal leiden tot de beoogde verbetering in klinische uitkomst.”

Evenveel zekerheid

In het kader van zijn promotieonderzoek, dat hij combineerde met zijn opleiding tot neuroloog, paste Stunnenberg deze aanpak toe om de meerwaarde van mexiletine bij niet-dystrofe myotonie te onderzoeken. “We hebben 27 patiënten afwisselend behandeld met placebo of mexiletine. Daarbij werden de afwisseling van de behandelblokken per patiënt gecontinueerd totdat er – op basis van Bayesiaanse statistiek – meer dan 80% of minder dan 20% zekerheid was dat de behandeling bij de patiënt tot een klinisch significante verbetering van de spierstijfheid zou leiden. Bij 24 patiënten was het eerste het geval en werd mexiletine de standaardbehandeling voor de patiënt; bij de overige 3 patiënten was het tweede het geval en werd definitief gestopt met mexiletine. We konden bij het combineren van de N=1 uitkomsten vervolgens al op grond van de uitkomsten van 11 patiënten met evenveel zekerheid als de Amerikaanse RCT uit 2012 zeggen dat behandeling met mexiletine bij deze patiënten leidt tot een significante klinische verbetering van de spierstijfheid. Met het verschil dat het ons aanzienlijk minder moeite, minder tijd en minder proefpersonen kostte dan de Amerikaanse RCT uit 2012.”

“Stunnenberg concludeert dat gecombineerde N=1 studies een waardevolle aanvulling zijn in de medische bewijsvorming”

Waardevolle aanvulling

Aanvullend toonde Stunnenberg op eenzelfde manier aan dat behandeling met een salbutamol-aerosol geen klinische relevante verbetering opleverde in het aantal aanvallen bij een patiënt met een andere zeldzame neurologische aandoening: hyperkaliëmische periodieke verlammingsziekte.
Op basis van zijn onderzoek concludeert Stunnenberg dat gecombineerde N=1 studies een waardevolle aanvulling zijn in de medische bewijsvorming. “Daarbij is deze aanpak met name geschikt voor onderzoek bij zeldzame aandoeningen die chronisch verlopen, een redelijk constant symptoom hebben dat als objectieve uitkomstmaat kan dienen en waarbij de werking van het te onderzoeken medicijn snel intreedt en na stoppen snel verdwijnt. Bovendien sluit deze vorm van bewijsvoering nauw aan bij de klinische praktijk. Anders dan bij de RCT, bereken je voor iedere patiënt apart hoe groot de kans is dat deze baat heeft bij het medicijn. ”

“Bij de beoordeling van de vergoeding van mexiletine hechtte het ZIN evenveel waarde aan de uitkomsten van de Amerikaanse RCT als aan onze gecombineerde N=1 studie”

Mexiletine weer beschikbaar

Inmiddels zijn ook medicijnautoriteiten als de EMA, het CBG en het Zorginstituut Nederland (ZIN) geïnteresseerd geraakt in de gecombineerde N=1 studies, weet Stunnenberg. “Bij de beoordeling van de vergoeding van mexiletine voor patiënten met niet-dystrofe myotonie, twee jaar geleden, hechtte het ZIN evenveel waarde aan de uitkomsten van de Amerikaanse RCT als aan onze gecombineerde N=1 studie.” Met de vergoeding van mexiletine is het uiteindelijk goed gekomen. “Nadat de EMA mexiletine op basis van de Amerikaanse RCT een weesmiddelstatus had toegekend, heeft een firma het middel gepatenteerd en de prijs een factor 20 verhoogd. Hierop adviseerde het ZIN mexiletine, ondanks aangetoonde meerwaarde, niet in het basispakket op te nemen. Wel is apotheekbereiding ervan toegestaan waardoor het in de praktijk beschikbaar is voor de patiënten.”

Referentie: Stunnenberg BC. N-of-1 trials for personalized treatment. The case of muscle channelopathies. Thesis 2023, Radboud Universiteit Nijmegen

Lees meer over:


Voor u geselecteerde artikelen

De patiënt doet lastig, en dan?

Patiënten met een persoonlijkheidsstoornis kunnen soms veel losmaken, zowel in het behandeltraject als bij de arts. Thom van den Heuvel geeft handvatten voor het omgaan met deze patiëntengroep. “Het contact vraagt meer tijd en legt tegelijk emotionele druk op de arts."

Vind meertalige zorgverleners via ikspreekmeerdan.nl

Als anios in een huisartsenpraktijk in Amsterdam merkte Daan Frehe dat taal voor veel patiënten een barrière vormt voor het krijgen van goede zorg. “Via ikspreekmeerdan.nl kan nu een zorgverlener met een gedeelde taal en cultuur gevonden worden. Dat is enorm waardevol.”

Casus: man met een veranderde vlek op het been

Een 72-jarige man presenteert zich op uw spreekuur met een veranderde plek op het bovenbeen rechts. De vlek is gegroeid en van kleur veranderd. De patiënt heeft een licht huidtype en een voorgeschiedenis van basaalcelcarcinoom. Wat is uw diagnose?

Maak van wachttijd in de ggz hersteltijd: vijf praktische adviezen

Sanne Booij en Christien Slofstra willen af van de stille wachttijd in de ggz. Met hulp van de huisarts kan het herstel al beginnen, nog vóór de intake. “Deze periode hoeft geen verloren tijd te zijn.”

Beteugelen geneesmiddel­prijzen noodzakelijk voor betaalbare zorg

Wilbert Bannenberg strijdt met Stichting Farma ter Verantwoording tegen excessieve geneesmiddelprijzen. Zijn missie: winsten beteugelen om zorg toegankelijk te houden. “Geneesmiddelprijzen moeten beteugeld gaan worden, anders wordt de zorg onbetaalbaar.”

Casus: vrouw met veranderd defecatiepatroon

Een vrouw wordt naar de polikliniek gestuurd in verband met een veranderd defecatiepatroon. Ze heeft wat frequenter dan gebruikelijk ontlasting. Er zijn wat vage buikklachten in de zin van rommelingen en krampen. Ze gebruikt geen medicatie. Wat is uw diagnose?

‘We willen de maatschappij met de gezond­heids­zorg verbinden’

Huisarts Bernard Leenstra wil dat álle Nederlanders goed leren handelen in levensbedreigende situaties. Met zijn initiatief Schok & Pomp biedt hij leuke en tijdbesparende cursussen in levensreddend handelen en probeert hij maatschappij en gezondheidszorg te verbinden.

Trends in brandwonden bij kinderen

Zijn er meer brandwonden bij kinderen, of worden ze sneller doorverwezen? Arts-onderzoeker Frederique Kemme en chirurg Annebeth de Vries volgden de cijfers. “Er komen meer kinderen naar het brandwondencentrum.”

Veel kanker in de toekomst door CT-scans

Een recente analyse wijst op tienduizenden toekomstige kankergevallen door CT-scans. Cardio-thoracaal radioloog Firdaus Mohamed Hoesein pleit voor zorgvuldig gebruik: “Alleen als het écht nodig is en met een zo laag mogelijke dosis.”

‘Zorg dat de digitale weg niet de enige ingang naar de maatschap­pij wordt’

Steeds vaker gaat zorg via de digitale weg. Nicole Goedhart onderzoekt de toegankelijkheid van de (online) samenleving en geeft tips hoe de zorgverlener de zorg toegankelijk voor iedereen houdt. “Een afstand tot de online wereld kan gezondheidsverschillen vergroten.”