Ook gecombineerde N=1 studies leveren betrouwbaar bewijs

De gouden standaard van klinische bewijsvoering, de randomised clinical trial (RCT), is met name bij zeldzame aandoeningen vaak praktisch onuitvoerbaar. Gecombineerde N=1 studies kunnen dan een betrouwbaar alternatief zijn, legt neuroloog Bas Stunnenberg uit in zijn recente proefschrift.

De aanleiding van zijn onderzoek naar gecombineerde N=1 studies is curieus te noemen. “Voor de behandeling van patiënten met niet-dystrofe myotonie, een zeldzame neurologische aandoening, was op basis van goede klinische ervaringen lange tijd het hartmedicijn mexiletine off-label in gebruik. Nadat in 2006 Nederlandse onderzoekers in een Cochrane Review stelden dat het ontbrak aan wetenschappelijk bewijs om de effectiviteit van deze behandeling te onderbouwen, stopte in Nederland de vergoeding van dit off-label gebruik. Het gebrek aan bewijs kwam vooral voort uit de zeldzaamheid en genetische heterogeniteit van de aandoening en de praktische problemen die dit oplevert om een RCT van voldoende omvang te kunnen uitvoeren. Het lukt uiteindelijk een Amerikaans consortium van onderzoekers met veel pijn en moeite in 2012 de meerwaarde van mexiletine aan te tonen in een RCT onder 59 patiënten die hun eigen controle waren.”

Hernieuwde belangstelling

‘Zou dat niet anders kunnen?’, vroegen onderzoekers van het Radboudumc zich daarop af. Immers, dit is niet het enige voorbeeld van een zeldzame ziekte waarbij het (praktisch) onmogelijk is via een RCT de meerwaarde van een therapie te onderzoeken. Bas Stunnenberg: “Deze casus leidde tot – hernieuwde – belangstelling voor de zogeheten ‘gecombineerde N=1 studie’, een onderzoeksmethode die in 1986 voor het eerst is beschreven. Daarbij test je de waarde van een medicijn door dezelfde patiënt afwisselend een paar weken te behandelen met dat medicijn, gevolgd door een behandeling met placebo of een ander medicijn. Daarbij zijn zowel arts als patiënt geblindeerd voor de aard van de behandeling in elke periode. Door tijdens de placeboperiode en verumperiode vooraf vastgestelde klinische uitkomsten te meten, krijg je zicht op de effectiviteit van de behandeling bij de betreffende patiënt. Door dit bij verschillende patiënten te doen en deze uitkomsten te combineren, kun je – gebruikmakend van Bayesiaanse statistiek – de kans berekenen of de betreffende behandeling bij de hele patiëntenpopulatie zal leiden tot de beoogde verbetering in klinische uitkomst.”

Evenveel zekerheid

In het kader van zijn promotieonderzoek, dat hij combineerde met zijn opleiding tot neuroloog, paste Stunnenberg deze aanpak toe om de meerwaarde van mexiletine bij niet-dystrofe myotonie te onderzoeken. “We hebben 27 patiënten afwisselend behandeld met placebo of mexiletine. Daarbij werden de afwisseling van de behandelblokken per patiënt gecontinueerd totdat er – op basis van Bayesiaanse statistiek – meer dan 80% of minder dan 20% zekerheid was dat de behandeling bij de patiënt tot een klinisch significante verbetering van de spierstijfheid zou leiden. Bij 24 patiënten was het eerste het geval en werd mexiletine de standaardbehandeling voor de patiënt; bij de overige 3 patiënten was het tweede het geval en werd definitief gestopt met mexiletine. We konden bij het combineren van de N=1 uitkomsten vervolgens al op grond van de uitkomsten van 11 patiënten met evenveel zekerheid als de Amerikaanse RCT uit 2012 zeggen dat behandeling met mexiletine bij deze patiënten leidt tot een significante klinische verbetering van de spierstijfheid. Met het verschil dat het ons aanzienlijk minder moeite, minder tijd en minder proefpersonen kostte dan de Amerikaanse RCT uit 2012.”

“Stunnenberg concludeert dat gecombineerde N=1 studies een waardevolle aanvulling zijn in de medische bewijsvorming”

Waardevolle aanvulling

Aanvullend toonde Stunnenberg op eenzelfde manier aan dat behandeling met een salbutamol-aerosol geen klinische relevante verbetering opleverde in het aantal aanvallen bij een patiënt met een andere zeldzame neurologische aandoening: hyperkaliëmische periodieke verlammingsziekte.
Op basis van zijn onderzoek concludeert Stunnenberg dat gecombineerde N=1 studies een waardevolle aanvulling zijn in de medische bewijsvorming. “Daarbij is deze aanpak met name geschikt voor onderzoek bij zeldzame aandoeningen die chronisch verlopen, een redelijk constant symptoom hebben dat als objectieve uitkomstmaat kan dienen en waarbij de werking van het te onderzoeken medicijn snel intreedt en na stoppen snel verdwijnt. Bovendien sluit deze vorm van bewijsvoering nauw aan bij de klinische praktijk. Anders dan bij de RCT, bereken je voor iedere patiënt apart hoe groot de kans is dat deze baat heeft bij het medicijn. ”

“Bij de beoordeling van de vergoeding van mexiletine hechtte het ZIN evenveel waarde aan de uitkomsten van de Amerikaanse RCT als aan onze gecombineerde N=1 studie”

Mexiletine weer beschikbaar

Inmiddels zijn ook medicijnautoriteiten als de EMA, het CBG en het Zorginstituut Nederland (ZIN) geïnteresseerd geraakt in de gecombineerde N=1 studies, weet Stunnenberg. “Bij de beoordeling van de vergoeding van mexiletine voor patiënten met niet-dystrofe myotonie, twee jaar geleden, hechtte het ZIN evenveel waarde aan de uitkomsten van de Amerikaanse RCT als aan onze gecombineerde N=1 studie.” Met de vergoeding van mexiletine is het uiteindelijk goed gekomen. “Nadat de EMA mexiletine op basis van de Amerikaanse RCT een weesmiddelstatus had toegekend, heeft een firma het middel gepatenteerd en de prijs een factor 20 verhoogd. Hierop adviseerde het ZIN mexiletine, ondanks aangetoonde meerwaarde, niet in het basispakket op te nemen. Wel is apotheekbereiding ervan toegestaan waardoor het in de praktijk beschikbaar is voor de patiënten.”

Referentie: Stunnenberg BC. N-of-1 trials for personalized treatment. The case of muscle channelopathies. Thesis 2023, Radboud Universiteit Nijmegen

Lees meer over: