Op zoek naar de juiste balans tussen effectiviteit en bijwerkingen

Bij onderzoek naar nieuwe oncolytica ligt de focus vaak op welke dosis patiënten maximaal kunnen verdragen. Maar dat is niet altijd de dosis die de beste balans geeft tussen effectiviteit en bijwerkingen, stelt apotheker Lisa van der Heijden op basis van haar promotieonderzoek. Ze pleit voor meer aandacht hiervoor in vroege stadia van geneesmiddelonderzoek.

Binnen de oncologie groeit de aandacht voor doelgerichte, individueel toespitste behandeling met antikankergeneesmiddelen, zegt Lisa van der Heijden. “De focus in het geneesmiddelonderzoek bij patiënten met kanker ligt momenteel vaak op de maximale dosis die een patiënt kan verdragen. Pas bij ondraaglijke bijwerkingen gaat de dosis niet verder omhoog. De geregistreerde dosering in de officiële productinformatie van oncolytica komt daarmee overeen en is gericht op een ‘gemiddelde’ patiënt. Maar de maximaal verdraagbare dosis is niet altijd de dosis waarbij de balans tussen bijwerkingen en effectiviteit optimaal is. Ook blijkt die balans te verschillen tussen specifieke patiëntgroepen. Het is daarom belangrijk dat al in de vroege fase van geneesmiddelontwikkeling hiervoor aandacht is.”

Microdosing

In haar onderzoek keek Van der Heijden daarom naar methoden die gebruikt kunnen worden bij het bestuderen van de optimale balans tussen blootstelling – de concentratie van het kankermiddel in het bloed – aan de ene kant en effectiviteit en/of bijwerkingen aan de andere kant. “Een van die methoden is het zogenoemde ‘microdosing’. Gezonde vrijwilligers of patiënten met kanker krijgen dan hele lage doses van het te onderzoeken potentiële kankermiddel – 1/100 van de beoogde therapeutische dosering – om snel te kunnen voorspellen of het nieuwe geneesmiddel bij therapeutische dosering een geschikt farmacokinetisch profiel heeft. In mijn onderzoek toonde ik aan dat dit met een computermodel accuraat voorspeld kan worden. Dat kan helpen om in een zeer vroeg stadium van geneesmiddelonderzoek – fase 0 – scherpere keuzes te maken voor doseringen die in fase I getest kunnen worden.”

Microtracer

In een ander onderdeel van haar onderzoek keek Van der Heijden naar een methode om het effect van voedsel op de farmacokinetiek van oncolytica te kunnen bekijken. “Belangrijk in dergelijke studies is dat de behandeling met oncolytica niet onderbroken wordt. Toediening van een zogenoemde ‘microtracer’ náást de normale dosis kan daarbij een oplossing zijn. In mijn studie onderzocht ik dat met behulp van een computersimulatiemodel voor alectinib, een geneesmiddel tegen niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Patiënten kregen de gewone behandeling met alectinib en kregen daarnaast een ‘microtracer’ in de vorm van een extreem lage dosis alectinib van maximaal 100 µg waarbij het molecuul ‘verzwaard’ was met 6 deuterium-atomen (²H₆-alectinib). De farmacokinetiek van dit ‘verzwaarde’ molecuul in het lichaam hebben we bepaald aan de hand van het verloop van de concentratie in de tijd, gemeten met massaspectrometrie. De farmacokinetiek van de ‘microtracer’ bleek de farmacokinetiek van therapeutische dosis alectinib in het model goed te kunnen voorspellen. Daarom is het haalbaar gebleken om deze microtracer te gaan gebruiken bij studies naar het effect van voedsel op de farmacokinetiek van alectinib. Momenteel wordt deze studie bij echte patiënten uitgevoerd, maar daarvan hebben we nog geen resultaten.”

“Kindjes uit Kenia hadden veel minder toxiciteit dan Nederlandse kindjes bij gebruik van dezelfde dosis vincristine”

Keniaanse kindjes

Oncolytica zijn in de regel geregistreerd in een dosis die bij een gemiddelde patiënt veilig en effectief is. In de praktijk zijn veel patiënten niet ‘gemiddeld’. Van der Heijden onderzocht daarom bij een aantal specifieke patiëntgroepen de relatie tussen enerzijds de blootstelling en anderzijds de effectiviteit en toxiciteit. “Zo bleek dat kindjes uit Kenia veel minder last hadden van toxiciteit dan Nederlandse kindjes bij gebruik van dezelfde dosis vincristine. Dit is een oncolyticum, gebruikt bij onder meer leukemie, nefroblastoom en neuroblastoom. Toxiciteit wil je bij dit middel graag voorkomen, want een van de bijwerkingen, perifere neuropathie, kan irreversibel zijn. Dat verschil in gevoeligheid voor toxiciteit komt waarschijnlijk doordat de aangrijpingspunten voor vincristine tussen etnische groepen kunnen verschillen. Hoe dat precies zit, is nog niet opgehelderd.“

“Soms kan de dosering lager, de bijwerkingen worden dan minder, terwijl het effect gelijk blijft”

Prostaatkanker

“In een ander onderzoek keek ik naar mannen met uitgezaaide prostaatkanker die docetaxel gebruikten. Bekend was al dat bij hen de bloedspiegel van docetaxel ongeveer twee keer lager is dan bij mannen die dit middel gebruiken voor andere solide tumoren, zoals darmkanker. Uit mijn onderzoek bleek dat dit kan liggen aan de invloed van hormonen op enzymen die docetaxel omzetten. CYP3A4 in de lever, en misschien ook OAT2, werken door een laag testosteron bij uitgezaaide prostaatkanker mogelijk sterker. Daardoor breekt docetaxel sneller af en is de concentratie in het bloed lager.”

Alert op toxiciteit

Welke aanbevelingen voor de praktijk komen er uit haar onderzoek naar voren? “Dat is een moeilijke vraag. Mijn onderzoek betreft vooral aspecten van de vroege fase van geneesmiddelonderzoek. Maar een belangrijke conclusie is wel dat de geregistreerde dosering van een oncolyticum lang niet bij alle patiënten een optimale balans geeft tussen effectiviteit en bijwerkingen. Soms kan de dosering lager, de bijwerkingen worden dan minder, terwijl het effect gelijk blijft. Hoe die balans ligt, kan dus sterk verschillen tussen patiëntgroepen. Daarom is het in ieder geval belangrijk dat behandelende artsen en apothekers alert zijn op eventuele toxiciteit. Opties zijn dan om de dosering van het oncolyticum te verlagen of te switchen naar een ander middel.”

Referentie: Heijden, Lisa Tamara van der. Pharmacological exposure optimization of anticancer agents during clinical development. Universiteit Utrecht, 2023.

Lees meer over: