Op zoek naar de optimale behande­ling van gist- en schimmel­infecties

Ziekenhuisapotheker en klinisch farmacoloog Roger Brüggemann maakt zich sterk voor een betere behandeling van schimmel- en gistinfecties. In dit veld spelen belangrijke uitdagingen, zoals het bestrijden van levensbedreigende schimmels die resistent kunnen zijn tegen de gangbare medicatie. Nieuwe geneesmiddelen die in de pijplijn zitten moeten hierbij uitkomst gaan bieden.

Roger Brüggemann vertelt enthousiast over de vele uitdagingen die zijn vakgebied kent. In juni 2024 is hij benoemd tot hoogleraar Antifungale Farmacologie aan het Radboudumc/de Radboud Universiteit. Een fantastische plek om onderzoek te doen, zo stelt hij. “Hier komen patiënten én we beschikken over geavanceerde onderzoeksfaciliteiten. In Nijmegen zit het enige Nederlandse expertisecentrum voor de behandeling van schimmelinfecties. Uit het hele land krijgen we vragen over de aanpak van schimmelinfecties. Over de volle breedte hebben we te maken met een toename van zeldzame schimmelinfecties. Global warming speelt daarbij mogelijk ook een rol.”

Diversiteit aan schimmelinfecties

Brüggemann legt uit wanneer schimmelinfecties kunnen optreden. “Klassiek zijn de schimmelinfecties bij zware chemotherapie als gevolg van neutropenie. Meer van de laatste tijd zijn influenza- en COVID-19-geassocieerde pulmonale aspergillose. Dit zijn potentieel fatale infecties. Relatief nieuwe typen schimmelinfecties treden op als bijwerking van doelgerichte hematologische behandelingen, bijvoorbeeld ibrutinib bij chronische lymfatische leukemie en venetoclax bij acute myeloïde leukemie. Ook bij nieuwe geavanceerde celtherapieën, zoals CAR-T-celtherapie, kunnen schimmelinfecties optreden. De oorzaak hiervan zijn immuunsuppressiva, gebruikt om het ‘cytokine release’-syndroom te bestrijden. Daar weten we nog weinig van en dat is onderwerp van verder onderzoek.”

“Verder zien we bij longpatiënten chronische schimmelinfecties in de longen, zoals chronische pulmonale aspergillose of sub-acute invasieve aspergillose. Die kunnen optreden bij longfibrose, longbeschadiging door bestraling, of doorgemaakte infecties, zoals tuberculose. De mortaliteit bij chronische schimmelinfecties in de longen is hoog. Naast schimmelinfecties, zien we ook infecties met gisten zoals Candida-species. Gistinfecties kunnen ook hardnekkig zijn. “Zo komt wereldwijd de gevaarlijke Candida auris steeds verder op. Vooral bij patiënten op de intensive care zijn deze moeilijk te behandelen infecties zeer bedreigend.”

Best passende geneesmiddel

De uitdaging is om al die verschillende typen schimmel- en gistinfecties adequaat te bestrijden. “Als apothekers zijn we voortdurend op zoek naar het best passende geneesmiddel. Daarbij moeten we rekening houden met patiëntfactoren, zoals een eventuele verminderde nier- of leverfunctie en interacties met andere medicatie. Het kan ook een uitdaging zijn om een antischimmelmiddel precies op de juiste plaats te krijgen, in bijvoorbeeld de longen. We doen onderzoek naar verschillende technieken die hierbij helpen, zoals verneveling of het gebruik van een scoop.”

“Resistentie is een groot probleem bij Aspergillus fumigatus”

Resistentie

Een heel grote uitdaging is resistentie, stelt Brüggemann. “Dat is bijvoorbeeld een groot probleem bij Aspergillus fumigatus; bij zo’n 4-12% van de patiënten blijkt de verwekker resistent te zijn, een probleem dat vooral in West-Europa voorkomt. De hoeksteen van de behandeling van deze infectie is de groep van triazolen, zoals voriconazol. Bij resistentie van Aspergillus fumigatus tegen de triazolen loop je vaak vast met de behandeling. Er zijn dan nog wel wat opties, zoals liposomaal amfotericine B (AmBisome) en er is de groep van de echinocandinen, met middelen als caspofungine, maar dan houdt het ook wel op. Een nadeel van liposomaal amfotericine B is de nefrotoxiciteit. Echocandines daarentegen zijn veiliger, maar presteren minder goed bij hematologische patiënten. De mortaliteit van schimmelinfecties is hoog: ongeveer 30% van deze patiënten overlijdt. Als er sprake is van een infectie met een resistente stam, is de mortaliteit nog hoger.”

Pijplijn

Een tijdlang was de pijplijn behoorlijk leeg. Gelukkig zitten er inmiddels een aantal veelbelovende nieuwe antischimmelmiddelen in de pijplijn, onder meer werkzaam tegen resistente Aspergillus fumigatus. Diverse middelen verkeren al in fase III-onderzoek, geeft Brüggemann aan. “Het gaat dan om breedspectrummiddelen, zoals olorofim, fosmanogepix en ibrexafungerp. Deze middelen worden alle oraal of intraveneus gegeven. Opelconazol is een middel in ontwikkeling dat geschikt is voor inhalatie om zo een betere longdispositie te krijgen.¹ Een antischimmelmiddel dat net in de Verenigde Staten en Europa is geregistreerd, is rezafungin, dit behoort tot de klasse van de eerdergenoemde echocandines. Dit middel hoeft slechts eenmaal per week te worden gegeven. Echt veelbelovend is een aangepaste versie van AmBisome. Door een aanpassing aan het molecuul, wordt de nefrotoxiciteit veel minder. Dit nieuwe molecuul verkeert in de preklinische fase van geneesmiddelonderzoek.” ²

“Ik onderzoek hoe we geneesmiddelen zo efficiënt en kindvriendelijk mogelijk kunnen toedienen”

Kinderen

Tot slot noemt Brüggemann een patiëntengroep die zijn bijzondere aandacht heeft: kinderen. “Bij het Prinses Máxima Centrum voor de Kinderoncologie heb ik een aanstelling als onderzoeker. Bij 6% van de kinderen met acute lymfatische leukemie – jaarlijks circa 110 nieuwe gevallen – treedt een schimmelinfectie op. Dat komt overeen met zeven nieuwe schimmelinfecties bij deze kinderen per jaar. Ik onderzoek hoe we geneesmiddelen zo efficiënt en kindvriendelijk mogelijk kunnen toedienen. Zo hebben we een strategie bedacht waarbij micafungine ter bescherming tegen schimmelinfecties wordt gegeven, waarbij minder vaak en hoger wordt gedoseerd. Met een infusie twee keer per week in een hoge dosering hebben we het aantal schimmelinfecties teruggebracht naar één per jaar. De behandeling van schimmelinfecties is dus een vakgebied dat steeds nieuwe uitdagingen geeft”, besluit Brüggemann.

Referenties:
1. Hoenigl M, Sprute R, Egger M et al. The Antifungal Pipeline: Fosmanogepix, Ibrexafungerp, Olorofim, Opelconazole, and Rezafungin. Drugs. 2021 Oct;81(15):1703-1729.
2. Maji A, Soutar CP, Zhang J et al. Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal. Nature. 2023 Nov;623(7989):1079-1085.

Lees meer over: