Organoïden voorspellen kans dat chemotherapie aanslaat

Organoïden die uit tumorstamcellen van de patiënt zijn gekweekt, kunnen nauwkeurig voorspellen hoe metastasen van colorectaal carcinoom zullen reageren op chemotherapie met 5-fluorouracil en oxaliplatine. De respons van deze organoïden op de behandeling correleert namelijk met de radiologische tumorrespons en de algehele en progressievrije overleving. Dit concludeert arts-onderzoeker Lidwien Smabers van het UMC Utrecht op basis van de OPTIC-studie. “Met het voorspellen van therapierespons kunnen we onnodige blootstelling aan toxische behandelingen voorkomen en patiëntuitkomsten verbeteren.”

In Nederland worden jaarlijks zo’n 12.000 mensen gediagnosticeerd met colorectaal carcinoom (CRC). “Ongeveer een kwart van hen heeft op het moment van de diagnose al metastasen”, geeft Smabers aan. “En van de patiënten zonder metastasen, ontwikkelt 1 op de 5 die alsnog in een latere fase van de ziekte. Ondanks de grote vooruitgang in systemische therapieën, reageert 20-40% van de patiënten met gemetastaseerd CRC niet op een eerstelijnsbehandeling en is de mediane algehele overleving van deze patiënten in de dagelijkse praktijk slechts 12 maanden.”

Dringende behoefte

In de dagelijkse praktijk worden verschillende factoren gebruikt om de respons op systemische therapieën te voorspellen bij patiënten met gemetastaseerd CRC, aldus Smabers. “Patiënten met microsatelliet-instabiele tumoren kunnen worden behandeld met immunotherapie, zoals pembrolizumab. Voor patiënten met microsatelliet-stabiele tumoren is die behandeling niet zinvol. In plaats daarvan krijgen zij chemotherapie met capecitabine of 5-fluorouracil, vaak in combinatie met oxaliplatine en/of irinotecan, afhankelijk van hoe fit ze zijn.” Op grond van het genetische profiel en de lokalisatie van de primaire tumor kan daar eventueel doelgerichte therapie aan worden toegevoegd.

“Helaas kunnen we de respons op chemotherapie nog niet goed voorspellen”, zegt Smabers. “Er is dus een dringende behoefte aan innovatieve biomarkers om de respons op chemotherapie te voorspellen. Zo kunnen we behandelingen meer op maat maken en onnodige blootstelling aan toxische, niet-werkzame behandelingen voorkomen.”

“Organoïden zijn 3D-modellen ter grootte van een zandkorrel”

Organoïden

Een manier om tot betere, weloverwogen beslissingen over chemotherapie te komen, is screening van de geneesmiddelgevoeligheid met behulp van organoïden. Smabers deed in het UMC Utrecht onderzoek naar de rol van organoïden in de behandeling van gemetastaseerd CRC en hoopt in maart 2026 op dit onderwerp te promoveren. “Organoïden zijn 3D-modellen ter grootte van een zandkorrel. Omdat we ze kweken uit epitheliale tumorstamcellen van de patiënt, komen zowel de fenotypische en genomische kenmerken als het gedrag van de organoïden heel goed overeen met die van de oorspronkelijke tumor. Organoïden helpen ons om de tumorbiologie beter te leren begrijpen en om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Ook kunnen organoïden fungeren als biomarker om de behandelrespons te voorspellen.”

OPTIC-studie

Dat laatste onderzocht Smabers in de OPTIC-studie, een prospectieve cohortstudie die zij coördineerde in het Maastricht UMC+, Radboudumc, Meander Medisch Centrum, Haaglanden Medisch Centrum en UMC Utrecht. “Voor aanvang van een nieuwe systemische behandeling ondergingen alle patiënten met gemetastaseerd CRC een biopsie van een metastase”, vertelt Smabers over de studieopzet. “Dit tumorweefsel wordt daarna mechanisch of enzymatisch gesplitst in losse cellen. Door toevoeging van voedingsstoffen, groeifactoren en stoffen die differentiatie en celdood tegengaan, groeien deze cellen in een gel driedimensionaal uit tot ‘minitumoren’. Deze organoïden zijn blootgesteld aan een panel van zeven systemische therapieën, waaronder de behandeling die de patiënt uiteindelijk heeft gekregen. Vervolgens hebben we de behandelrespons van de organoïden in het laboratorium vergeleken met de tumorrespons op CT-scans van patiënten. Tot slot hebben we de relatie tussen de behandelrespons van de organoïden en de algehele en progressievrije overleving bestudeerd.”

“De respons van de organoïden had een hoge voorspellende waarde”

Nauwkeurig voorspellen

In totaal namen 232 patiënten deel aan het onderzoek en werden 205 biopten afgenomen. Bij iets meer dan de helft (52%) daarvan lukte het om organoïden te kweken. Smabers: “Diverse factoren bleken gerelateerd te zijn aan een succesvolle kweek, zoals een mannelijk geslacht, biopsie in een academisch ziekenhuis, geoptimaliseerde kweekcondities en ervaring. Ook een verhoogde LDH-concentratie hield verband met de kans van slagen.” Daarnaast toonde Smabers aan dat de organoïden de uitkomsten van chemotherapie met 5-fluorouracil en oxaliplatine nauwkeurig kunnen voorspellen. “De respons van de organoïden had een hoge voorspellende waarde voor de radiologische tumorrespons, met een positief en negatief voorspellende waarde van rond de 80%. Bovendien waren de progressievrije overleving (mediaan: 10 vs. 2 maanden) en de algehele overleving (mediaan: 33 vs. 15 maanden) van patiënten van wie de organoïden gevoelig waren voor 5-fluorouracil en oxaliplatine significant langer dan die van patiënten met ongevoelige organoïden.”

Op weg naar de praktijk

Volgens Smabers zijn de organoïden nu nog niet klaar voor implementatie in de dagelijkse praktijk bij gemetastaseerd CRC. “Eerst zal uit een interventiestudie moeten blijken of een gepersonaliseerde kankerbehandeling op basis van organoïden daadwerkelijk leidt tot betere uitkomsten. Daarnaast onderzoeken we op dit moment of we de screening kunnen vereenvoudigen en de tijd tussen de biopsie en de uitslag aanzienlijk kunnen verkorten. Zo kunnen we onze methode in de toekomst sneller en breder inzetten bij patiënten met gemetastaseerd CRC, voor wie de behoefte aan snelle behandeling hoog is.”

Referentie: Smabers LP, et al. Patient-derived organoids predict treatment response in metastatic colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2025;31:5015-26.

Lees meer over: