Potentiële bloedtest meet beloop en ernst IBD
Voor inflammatoire darmziektes (IBD) bestaat nog steeds geen goede eenvoudige test om het beloop en de ernst ervan te voorspellen. Arno Bourgonje ging vanuit verschillende biologische invalshoeken op zoek naar biomarkers in relatie tot IBD die klinische waarde zouden kunnen hebben. Het leverde veel resultaten op met een mogelijk perspectief op een thuistest.
Een randomized controlled trial met een medicijn levert wellicht resultaten op die relatief snel in de klinische praktijk kunnen worden gebracht. Het promotieonderzoek van Arno Bourgonje staat wat verder af van de praktijk. Maar hij heeft wel een belangrijke vondst gedaan, die een gat in de kennis van IBD opvult en mogelijk over vijf tot tien jaar een thuistest oplevert voor de diagnostiek en follow-up van patiënten.
“Het beloop van IBD is zeer moeilijk te voorspellen”
Arts-onderzoeker drs. Arno Bourgonje
Variatie aan klachten
IBD is een verzamelnaam voor de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. “Dit zijn heel complexe ziektes”, vertelt Bourgonje. “IBD is multifactorieel, waarbij onder meer genetische en omgevingsfactoren meespelen. Het is heel heterogeen, met een variatie aan klachten die bovendien niet per se in de darm tot uiting hoeven te komen, maar ook in andere delen van het lichaam zoals de gewrichten en de huid. Het is een ziekte die bij de ene patiënt heel rustig kan verlopen, bij een volgende regelmatig opvlammingen met darmontstekingen vertoont, en bij weer een ander steeds erger wordt waarbij zich complicaties voordoen en behandeling met medicijnen uiteindelijk niet meer volstaat.”
Maar misschien wel het vervelendste is, aldus Bourgonje, dat het beloop van IBD zeer moeilijk te voorspellen is. Tot op heden is endoscopie de gouden standaard. De uitkomst daarvan bepaalt nu grotendeels de behandeling. “Maar endoscopie is een heel belastend onderzoek voor patiënten en een heel bewerkelijke procedure die gepaard gaat met hoge zorgkosten. De testen op calprotectine in de ontlasting of ontstekingsmarkers in het bloed zijn daarnaast niet specifiek genoeg. Dus is er grote behoefte aan andere biomarkers.”
“Ik heb vooral explorerend onderzoek gedaan naar nieuwe biomarkers”
Systeembiologische aanpak
“Op dat hiaat ben ik met mijn onderzoek ingesprongen”, vervolgt Bourgonje. Hij hanteerde daarbij een systeembiologische aanpak waarbij hij vanuit verschillende invalshoeken op zoek ging naar belangrijke biomarkers. Hij bestudeerde de antimicrobiële immuunreactiviteit in de darm, biomarkers voor darmontsteking, permeabiliteit en fibrose, en biomarkers voor oxidatieve stress. Vervolgens keek hij naar de invloed van voedingscomponenten en geneesmiddelen op de gevonden biomarkers om te beoordelen of ze ook bruikbaar zouden kunnen zijn om het behandeleffect te voorspellen.
Bourgonje: “Ik heb vooral explorerend onderzoek gedaan naar nieuwe biomarkers.” Het leverde een proefschrift op van maar liefst 31 hoofdstukken en meer dan 1100 pagina’s. Een aantal van de ‘nieuwe’ biomarkers zijn veelbelovend. “Die ga ik eerst valideren in vervolgonderzoek.” Om een biomarker in de kliniek te kunnen gebruiken, moet deze klinische waarde hebben én er moet een betrouwbare test kunnen worden ontwikkeld.
“Wij vonden in bloed van IBD-patiënten een verstoorde balans van het antioxidantensysteem met een lagere concentratie vrije thiolen”
Vrije thiolen
“Een belangrijke vondst kwam voort uit het onderzoek naar oxidatieve stress”, vervolgt Bourgonje. Oxidatieve stress speelt een belangrijke rol bij IBD. “Ik kwam op een bepaald moment professor Harry van Goor, hoogleraar experimentele nefropathologie, tegen. Hij deed onderzoek naar biomarkers voor oxidatieve stress bij nieraandoeningen. Hij vond dat vrije thiolen in het bloed correleerden met klinische uitkomsten en suggereerde om dit ook bij IBD uit te zoeken. Wij vonden in het bloed van patiënten met IBD een verstoorde balans van het antioxidantensysteem met daarbij een lagere concentratie vrije thiolen in het bloed; deze waren als het ware ‘opgebruikt’ bij het neutraliseren van vrije radicalen.”
Hij keek bij een andere patiëntengroep of er ook een verband was met ziekteactiviteit en vond een ‘heel aardige’ correlatie met de ernst van de darmontsteking die met endoscopie werd aangetroffen. Die uitkomst stemde hem ‘voorzichtig optimistisch’, ook omdat de bekende biomarker calprotectine slecht onderscheid maakt in de ernst van de darmontsteking.
“Als vrije thiolen nauwkeuriger zijn dan calprotectinetest, kunnen we deze biomarker potentieel doorontwikkelen tot een klinische test”
Uitkomsten valideren
Het onderzoek was retrospectief van aard. “Nu zijn we bezig om de uitkomst te valideren met prospectief onderzoek. Hierbij vragen we patiënten die in het UMCG komen voor een scopie of we een extra buisje bloed mogen afnemen voor de meting van vrije thiolen. Dan kunnen we de correlatie op exact het moment van de scopie bepalen. We vergelijken de waardes van de test ook weer met die van de bekende calprotectinetest. Als vrije thiolen nauwkeuriger zijn, dan kunnen we deze biomarker mogelijk doorontwikkelen tot een klinische test. We zullen rond de zomer de eerste resultaten hebben. Ik ben zelf heel enthousiast.”
Om tijd te winnen werkt Bourgonje vast vooruit aan de testprocedure. Hij kwam in contact met Loes Segerink, hoogleraar biomedische microsystemen bij de Universiteit Twente, die onderzoek doet naar zogenaamde ‘Lab-on-a-Chip’-systemen. “Deze techniek heeft veel mogelijkheden, maar moet nog worden geoptimaliseerd. Het zou heel mooi zijn om de bepaling van vrije thiolen op een chip te integreren. Dan kan de huisarts met een vingerprik heel makkelijk en snel uitsluitsel krijgen over de ernst van de IBD op dat moment.”