Prof. dr. Hiemstra: ‘Met dit longepitheel-onderzoek willen we meer inzicht krijgen in de heterogeniteit van COVID-19’

Met een looptijd van slechts twee jaar is het onderzoek naar het longepitheel bij COVID-19 een intensief traject. “Een vrij korte periode waarin we een heleboel gaan doen”, vertelt longarts prof. dr. Pieter Hiemstra van het LUMC, die hierbij betrokken is. “Maar dat was ook de bedoeling: om op korte termijn resultaten te boeken.” ZonMw en Stichting Proefdiervrij hebben onlangs een subsidie van 500 duizend euro toegekend aan dit onderzoek. Binnen die twee jaar moet ook het model, Fibrose Long-Chip genoemd, al werkend zijn en resultaten opleveren. 

Prof. dr. Pieter Hiemstra geeft samen met dr. Anne van der Does van afdeling Longziekten van het LUMC, leiding aan het onderzoek naar het longepitheel bij COVID-19. Tijdens dit intensieve traject werken diverse afdelingen binnen het LUMC samen en werkt er ook een Australische groep mee. Het team gaat onderzoeken hoe longepitheel reageert op infectie met SARS-CoV-2 en of er grote verschillen zijn in infectiegraad en de daaropvolgende reactie van het epitheel. Ook worden de reacties van het longepitheel op SARS-CoV-2 vergeleken met de reacties van het longepitheel op andere pathogene coronavirussen zoals SARS-CoV, MERS-CoV en minder pathogene coronavirussen.  

Proefdiervrij 

Het programma Proefdiervrij onderzoek naar COVID-19 van ZonMw en Stichting Proefdiervrij was een logische plek om financiering te zoeken voor het onderzoek, meent prof. dr. Pieter Hiemstra (LUMC). “Op allerlei vakgebieden vindt al proefdiervrij onderzoek plaats en dat gebeurt steeds meer. Binnen de afdeling Longziekten van het LUMC houden we ons met name bezig met het ontwikkelen van proefdiervrije methodes om longziekten te onderzoeken. Dat doen we al jaren.”  

Voor het onderzoek worden kweekmodellen gebruikt van cellen die de luchtwegen en longblaasjes bekleden, epitheelcellen. “We kweken alles zelf in ons laboratorium”, zegt Hiemstra. “We gaan niet uit van cellijnen, zoals in veel onderzoek wordt gedaan, maar wij isoleren die cellen direct vanuit longweefsel of cellen uit de neus. Zo blijven we zo dicht mogelijk bij de bron om zo goed mogelijk te kunnen benaderen wat er in de long gebeurt.” 

“Onze specialiteit is dat wij die epitheelcellen heel goed kunnen kweken. Dus wij kijken vanuit de epitheelkant en de groep Moleculaire Virologie vanuit de viruskant” 

Samenwerken 

De verkregen cellen komen van coronapatiënten en (gezonde) controles uit het LUMC, waarvan de eersten zich slechts een paar maanden geleden aandienden. Wat dat betreft een onderzoek met een korte aanlooptijd dus. “Hoewel we natuurlijk al heel lang samenwerken met onze afdeling Medische Microbiologie”, zegt Hiemstra. “Daar heb je de groep Moleculaire Virologie. Zij zijn al jaren specialist op het gebied van coronavirussen en daar hebben wij samen met hen ook al onderzoek naar gedaan, zoals bij het SARS-virus in 2003 en later het MERS-virus. Toen COVID-19 in februari actueel werd, zijn we weer door hen benaderd om te kijken wat we hier samen mee konden doen. De afdeling Longziekten hield zich ook al wel bezig met virussen die opvlammen in longziekten, zoals het Rhinovirus dat verkoudheid veroorzaakt. Onze specialiteit is dat wij die epitheelcellen heel goed kunnen kweken. Dus wij kijken vanuit de epitheelkant en zij vanuit de viruskant. Dat is prachtig complementair.”  

“Wij willen weten in hoeverre het epitheel uit verschillende anatomische locaties reageert op het virus en of er grote verschillen zijn qua infectiegraad” 

Infectiegraad 

Naast de afdelingen Virologie en Longziekten werken ook Cel en Chemische Biologie, Parasitologie en de Intensive Care van het LUMC mee. Ook is er een Australisch team bij betrokken op het gebied van bio-informatica. “Met die methode willen we kijken hoe dat epitheel nou reageert op het virus en wat daar nou zo bijzonder aan is.” Dat is eigenlijk de eerste onderzoeksvraag, zegt Hiemstra. “We weten dat het virus vooral binnenkomt via de neus. Bij sommige mensen komt het dan in de longen terecht. In de longen begint het hoog en bij mensen die er echt heel erg last van hebben, komt het uiteindelijk in de longblaasjes terecht. Dat is de voorkennis. Maar wij willen weten in hoeverre het epitheel uit verschillende anatomische locaties nou reageert op het virus en of er grote verschillen zijn qua infectiegraad.” 

Immuuncellen 

Voor de tweede vraag willen de onderzoekers achterhalen wat er specifiek is aan de reactie van dit luchtwegepitheel voor dit virus. Hiemstra: “Is er een specifiek signaal dat aan die cellen wordt afgegeven door SARS-CoV-2 dat niet ontstaat wanneer de cellen worden geïnfecteerd met andere coronavirussen? Er zijn verschillen in verspreiding van en reactie op dit virus die we beter willen begrijpen. Dan weet je al wanneer er geen virus meer aanwezig is. En als je dat weet, kun je wellicht beter zien of iemand in contact is geweest met het virus. Als derde onderzoeksvraag willen we dan ook kijken hoe de epitheel- en immuuncellen van mensen die geïnfecteerd zijn geweest met dit virus anders zijn ten opzichte van controles.” 

Fibrose 

Tot slot kijken de onderzoekers ook naar de restschade die na een infectie kan ontstaan in het longweefsel door verbindweefseling, ofwel fibrose. “We willen kijken of we een model kunnen ontwikkelen waarin we kunnen checken of bestaande medicijnen tegen fibrose ook wat doen op de restschade die is ontstaan door dit specifieke virus”, licht hij toe. “En om te kijken of, in de toekomst, medicijnen zouden kunnen worden ontwikkeld die hiervoor nodig zijn.”  

“De behandeling van COVID-19-patiënten verbeteren is belangrijk, daar kunnen we van leren voor volgende pandemieën” 

Korte termijnresultaten  

Er is twee jaar de tijd voor het onderzoek. “Een vrij korte periode waarin we een heleboel gaan doen”, zegt Hiemstra. “Maar dat was ook de bedoeling: om op korte termijn resultaten te boeken.” Binnen die twee jaar moet ook het model, Fibrose Long-Chip genoemd, al werkend zijn en resultaten opleveren. Tot welke praktische toepassingen voor de patiëntenzorg het complete onderzoek uiteindelijk zal leiden, vindt Hiemstra lastig te zeggen. “De behandeling van patiënten verbeteren is belangrijk, daar kunnen we van leren voor volgende pandemieën. Daarvoor is het nodig om te weten hoe cellen zich gedragen en om te kijken of we daar eventueel een aanknopingspunt voor behandeling of een voorspellend iets uit kunnen halen. We werken met cellen van patiënten en natuurlijk nemen we daarin mee hoe het beloop van de ziekte voor de patiënten is. Het beloop van de ziekte is heel heterogeen, we hopen inzicht te krijgen in de heterogeniteit ervan.” 

Lees meer over: