Prof. dr. Toes over ontwikkeling RA-vaccin: ‘Je hebt een persoonlijk vaccin nodig op basis van de specifieke mutaties van de B-cellen’

Leidse onderzoekers werken aan een persoonlijk vaccin tegen reumatoïde artritis (RA). Dankzij het vaccin kan het immuunsysteem de autoreactieve immuuncellen te lijf gaan, die zorgen voor gewrichtsontstekingen. Het onderzoek kreeg onlangs een Europese onderzoeksbeurs toegekend. Prof. dr. René Toes: “Hopelijk is dit een stap in de richting van een wereld zonder reuma.”

Er is steeds meer bekend over het ontstaan van RA en het mitigeren van de ziektelast door het immuunsysteem in te schakelen. “Autoreactieve B-cellen spelen daarbij een belangrijke rol. Die produceren de autoantistoffen waarop het immuunsysteem reageert”, zegt prof. dr. René Toes, hoogleraar Experimentele Reumatologie en hoofd van het reumatologielaboratorium in het Leids Universitair Medisch Centrum. “Een effectieve therapie om de ziektelast te verminderen zou dus het weghalen van B-cellen kunnen zijn.” Maar die cellen spelen een belangrijke rol in het verworven immuunsysteem, zoals de bescherming tegen bacteriële of virusinfecties. “Daarom zoeken we naar een manier om alleen de kwaaie pieren weg te halen.”

“Een effectieve therapie om de ziektelast te verminderen zou dus het weghalen van B-cellen kunnen zijn”

Familie

Toes richt zich met zijn onderzoeksgroep op het ontwikkelen van een vaccin tegen die autoreactieve B-cellen. Hij kreeg een beurs van 2,5 miljoen euro van de Europese Unie om het idee uit te werken. “We hebben ontdekt dat de B-cellen die reageren op de RA-antistoffen van een andere ‘familie’ zijn dan de cellen die de antilichamen produceren tegen bijvoorbeeld bacteriële infecties.” Dat betekent dat de B-celreceptor bij autoreactieve B-cellen er nét iets anders uitziet. Het verschil zit hem in de gevoeligheid voor citrulline, een gemodificeerd aminozuur. “Bij RA-patiënten zien we een specifieke afweerreactie ontstaan tegen deze gecitrullineerde eiwitten”, legt Toes uit. “De B-cellen die die antistoffen maken, hebben allemaal een receptor die past op citrulline. Die informatie willen we gebruiken voor een vaccin, zodat we specifiek die B-cellen kunnen opruimen en de rest ongemoeid laten.”

Rem van het afweersysteem

De zoektocht naar een vaccin tegen RA vindt zijn oorsprong in de immunotherapie bij kanker, het vakgebied waarop Toes in 1996 promoveerde. “Bij melanoom of longkanker is het genetische materiaal gemuteerd. Tumorcellen maken allerlei nieuwe stukjes eiwit, die het immuunsysteem kan herkennen. Immunotherapie haalt de rem van het afweersysteem, waardoor T-cellen gericht tegen deze eiwitten de tumorcellen kunnen helpen opruimen.” Bij RA is het principe hetzelfde: B-cellen ondergaan mutaties om hun antistoffen steeds beter te laten passen op citrulline. “Ze hebben tijdens hun ontwikkeling de normale fysiologie gevolgd, net zoals bij een infectie. Bij RA groeien de autoreactieve B-cellen uit tot een aparte familie met kenmerkende mutaties. T-cellen kunnen deze herkennen, net zoals bij tumoren.”

“Daarom zoeken we naar een manier om alleen de kwaaie pieren weg te halen”

Persoonlijk vaccin

Toch is de werkwijze voor het ontwikkelen van een immunotherapie bij kanker niet helemaal vergelijkbaar met een RA-vaccin. “Iedere patiënt heeft andere B-cellen”, zegt Toes. “Dus heb je voor iedere patiënt een persoonlijk vaccin nodig op basis van de specifieke mutaties van de B-cellen.” Het is in principe mogelijk om zo’n vaccin te maken dankzij twee recente innovaties: onderzoekers kunnen sinds kort RNA heel snel sequencen op mutaties. “Bovendien kunnen we tegenwoordig de B-cellen selecteren waar we naar op zoek zijn. Als we een citrulline-bevattend eiwit fluorescent labelen, hebben we dus de autoreactieve B-cellen van één patiënt. Die kunnen we op receptorniveau bekijken op mutaties.” Op basis van die specifieke genetische informatie kunnen de Leidse onderzoekers een peptide maken dat T-cellen oproept om B-cellen te doden. “Net zoals bij immunotherapie bij kanker hoop je dat daarmee de T-cellen aanslaan die de autoreactieve B-cellen opruimen, en dat de ziekte verdwijnt.”

Kweekschaaltje

Maar zo ver is het nog lang niet, waarschuwt Toes. “We kunnen intussen specifiek B-cellen isoleren en hun receptoren sequencen, kijken hoe de antistoffen eruitzien en de bijbehorende peptiden maken. We weten nog lang niet of die een T-celrespons oproepen die sterk genoeg is om B-cellen op te ruimen.” De eerste stap is daarom in vitro meten van de respons van T-cellen alleen. “We proberen eerst de vaccinatierespons na te bootsen in een kweekschaaltje. Dan pas kunnen we kijken of die respons ook specifiek werkt tegen de autoreactieve B-cellen van een patiënt.” Uiteindelijk hoopt Toes dat het mogelijke vaccin bij patiënten eenzelfde respons oproept. “De vraag is of je op deze manier patiënten kunt behandelen zonder te veel bijwerkingen, en hoe lang een patiënt beschermd blijft.”

“Bij RA groeien de autoreactieve B-cellen uit tot een aparte familie met kenmerkende mutaties. T-cellen kunnen deze herkennen, net zoals bij tumoren”

Koffiedikkijken

Als dat mogelijke reumavaccin zou werken, zou dat een enorme ommezwaai betekenen voor de dagelijkse praktijk in de reumatologie, denkt Toes. “Bij een deel van de RA-patiënten zou een vaccinatie misschien volstaan om de afweerrespons tegen deze slechte B-cellen te induceren. Er zou dan geen behandeling nodig zijn met medicatie die het immuunsysteem onderdrukt en bijwerkingen geeft.” Maar daarvoor zijn nog jaren aan wetenschappelijk onderzoek nodig van Toes en zijn collega’s. Uiteindelijk kan dat zelfs leiden tot toepassen van het principe op andere auto-immuunziekten zoals SLE en ANCA-geassocieerde vasculitis. “Het zou fantastisch zijn om ook die ziektes te kunnen uitbannen”, zegt Toes, “maar voorlopig blijft het koffiedikkijken. We willen naar een wereld zonder reuma, zonder chronische behandelingen. Hopelijk is dit een stap in die richting.”

Lees meer over: