De Porto: ‘Niet alleen belangrijk om te weten dat patiënten met Btk-remmers meer kans op infectie hebben, maar ook waaróm dat zo is’

Alexander de Porto promoveerde afgelopen zomer op zijn onderzoek naar de rol van het signaleringseiwit Bruton’s tyrosine kinase (Btk) in de afweerreactie tegen twee van de meest belangrijke bacteriële verwekkers van longontsteking en sepsis. Dit deed hij onder begeleiding van dr. Alex de Vos, dr. Kees van ’t Veer en prof. Tom van der Poll. Opvallend is dat zijn studie aantoont dat Btk juist in de myeloïde cellen van belang is voor de afweerreactie tegen deze pathogenen en minder in B-cellen, zoals tot dusverre werd gedacht.

Als student deed Alexander de Porto zijn wetenschappelijke stage bij de interne geneeskunde, een vakgebied waar hij al grote interesse in had. Tijdens die stage hielp hij een promovendus met onderzoek op het gebied van sepsis en miltfunctie in het laboratorium voor experimentele en moleculaire geneeskunde (CEMM) in het AMC. De werkzaamheden in het laboratorium legde de basis voor zijn interesse in fundamenteel onderzoek naar sepsis. “Sepsis is een ernstig ziektebeeld, dat maakt het erg waardevol om te onderzoeken”, zegt De Porto. “Vanuit basaal wetenschappelijk onderzoek weten we er veel vanaf, maar we kunnen het eigenlijk nog steeds niet heel gericht behandelen.”

Btk als radartje in uurwerk

De behandeling is al jaren hetzelfde, gaat hij verder. “Globaal gezegd: intensive care-opname en antibiotica. Er zijn de afgelopen jaren vele gerichte behandelingen ontwikkeld en uitgeprobeerd, maar deze zijn op hele heterogene groepen patiënten getest. Er is niet gekeken naar specifieke profielen. Maar de ene sepsis is de andere niet. Hierdoor werken specifieke therapieën niet in iedere patiënt bij een grote diverse groep. Nu wordt er aan gewerkt om eerst te bepalen welke subgroepen er zijn. Op basis daarvan kan dan gerichte therapie gegeven worden. Om dit goed te kunnen doen, is er nog meer kennis over de ziekteprocessen tijdens sepsis nodig. Als je kijkt naar sepsis en longontsteking, dan zijn er veel radartjes in het uurwerk waar we nog niet genoeg over weten. Het Btk-eiwit is zo’n radartje. Ik wilde proberen te begrijpen wat er in de cellen gebeurt, hoe Btk als radartje in dit uurwerk een rol speelt. Is het belangrijk en zo ja, in welk type cel? En wat doet het dan in die cel waardoor die cellen goed een infectie kunnen bevechten?”

‘Btk is juist in de myeloïde cellen belangrijk voor het bevechten van bepaalde bacteriële infecties’

Longontsteking en sepsis

De Porto deed zijn onderzoek met muizen. De resultaten van zijn onderzoek geven meer inzicht in de complexiteit van de afweerreactie tijdens longontstekingen en sepsis. Daarnaast kunnen de resultaten uit zijn onderzoek mogelijk verklaren waarom patiënten met mutaties in het Btk-gen erg vatbaar zijn voor infecties. “Dat deze patiënten – die XLA hebben – meer kans hebben op infecties, wisten we al. Maar waarom is nog steeds niet precies duidelijk. Bij een mutatie in het Btk-gen ontbreekt functioneel Btk-eiwit in de cellen”, legt De Porto uit.
“Deze patiënten hebben daardoor geen volwassen B-cellen in de circulatie en lymfeklieren, en daarom ook geen antilichamen. Artsen zien dat behandeling met antilichamen de XLA-patiënt zijn weerstand teruggeeft. Maar naarmate deze patiënten langer gevolgd worden, blijken ze nog steeds verhoogd vatbaar voor infecties. Wij dachten dat dit misschien zou komen doordat Btk ook belangrijk is voor het functioneren van cellen van het aangeboren afweersysteem; de myeloïde cellen. Dit bleek te kloppen. Uit ons onderzoek blijkt dat Btk juist in de myeloïde cellen belangrijk is voor het bevechten van bepaalde bacteriële infecties. De antilichamen die gemaakt worden door B-cellen blijken minder van belang voor de afweer tegen deze bacteriën.”
Dit verklaart mogelijk ook waarom patiënten die Btk-remmers gebruiken voor de behandeling van hematologische maligniteiten een verhoogde vatbaarheid hebben voor bepaalde infecties.

Impact op behandeling

Het onderzoek is waardevol vanwege de inzichten in het functioneren van het immuunsysteem, maar zal volgens De Porto niet zorgen voor echte aanpassingen in de behandeling van sepsis of kanker. “Hematologen zullen Btk-remmers blijven voorschrijven omdat de remming van Btk in sommige hematologische maligniteiten geweldige resultaten laat zien. Maar het is goed voor hen om te weten waarom patiënten die met Btk-remmers behandeld worden meer kans hebben op infecties, zodat ze daar extra alert op kunnen zijn.” De onderzoeker ziet nog diverse mogelijke vervolgstudies. “Zo zouden we nog wel een studie met mensen willen doen. We kunnen nu wel aannemen dat onze resultaten vertaalbaar zijn naar de mens, maar zolang je het niet daadwerkelijk getest hebt op mensen, kun je het niet generaliseren.”

De Porto is op dit moment in opleiding tot internist. “Eigenlijk maakt dat de cirkel weer rond, daar begon het.” Hij sluit niet uit dat de onderwerpen Btk en sepsis in zijn verdere carrière zullen terugkomen.

Lees meer over: