Respons van HCC op lenvatinib verbetert door toevoegen gefitinib

Lenvatinib is een small molecule remmer van meerdere tyrosinekinasereceptoren en wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met een gevorderd hepatocellulair carcinoom (HCC). Moleculair kankeronderzoeker René Bernards en collega’s van het Antoni van Leeuwenhoek en uit Shanghai hebben met behulp van CRISPR/Cas ontdekt dat ongevoeligheid voor dit medicijn voorkomen kan worden door het te combineren met gefitinib. De bevindingen verschenen in Nature.

Leverkanker is een belangrijke doodsoorzaak. De meerderheid (85-90%) van de levermaligniteiten betreft een HCC. Dat is wereldwijd de meest voorkomende vorm van leverkanker en een agressieve maligniteit. Er zijn weinig effectieve behandelopties beschikbaar voor HCC. De meest voorkomende oncogene mutaties in HCC zijn momenteel niet te genezen.

Behoefte aan combinatietherapieën

Patiënten met een gevorderd HCC worden behandeld met systemische therapieën, zoals sorafenib, lenvatinib of atezolizumab plus bevacizumab. Lenvatinib is een orale multikinase remmer die voornamelijk VEGFR1-VEGFR3, FGFR1-FGFR4, PDGFRα, KIT en RET remt. Het algehele responspercentage op lenvatinib is slechts 24,1%. Daarom is er behoefte aan combinatietherapieën die de klinische voordelen van op lenvatinib gebaseerde therapieën voor HCC te verbeteren.

Resistentiemechanismen blootgelegd

Steeds meer doelgerichte medicijnen tegen kanker remmen de gevolgen van DNA-fouten in de kankercel. Helaas zijn of worden kankercellen vaak resistent tegen deze medicijnen. Moleculair kankeronderzoeker René Bernards en collega’s leggen deze resistentiemechanismen in kankercellen bloot door alle mogelijke routes één voor één te blokkeren met behulp van genetische technieken, zoals CRISPR/Cas.
Onlangs beschreven Bernards, zijn uit Shanghai afkomstige postdoc Haojie Jin en collega’s in Europa en China in Nature een resistentiemechanisme in HCC. Ze ontdekten waardoor lenvatinib bij 75-80% van de patiënten geen effect heeft.

“Onderdrukking van de EGFR-expressie in combinatie met lenvatinib veroorzaakte een duidelijke remming van de proliferatie van de SNU449-cellen”

EGFR-remming maakt leverkanker gevoelig voor lenvatinib

In overeenstemming met de beperkte klinische responsen zijn de meeste cellijnen van leverkanker intrinsiek resistent tegen lenvatinib. Om geneesmiddelen te vinden die synergetisch kunnen werken met lenvatinib, hebben Bernards en collega’s een zogenaamde synthetisch letaliteitsscreening met lenvatinib uitgevoerd. Daarbij is gebruik gemaakt van een CRISPR–Cas9-bibliotheek gericht op het menselijke kinoom in lenvatinib-resistente SNU449-cellen. Ze vonden dat meerdere gids-RNA’s gericht op EGFR alleen waren uitgeput in aanwezigheid van lenvatinib. Dit wijst erop dat EGFR-remming dodelijk is voor deze cellijnen bij een gecombineerd gebruik met lenvatinib.
Om deze mogelijkheid te valideren, hebben de onderzoekers SNU449-cellen geïnfecteerd met drie korte EGFR-bevattende vectoren en kweekten deze cellen in de aan- of afwezigheid van lenvatinib. Onderdrukking van de EGFR-expressie in combinatie met lenvatinib veroorzaakte een duidelijke remming van de proliferatie van de SNU449-cellen. Dit bevestigt dat EGFR-remming synthetisch dodelijk is voor HCC-cellen, indien het wordt gecombineerd met lenvatinib.

“In deze studie laten we zien dat je ook bestaande medicijnen beter kunt maken door ze te combineren. Een voordeel is bovendien dat gefitinib al van patent af is, en daardoor niet duur”

Moleculair kankeronderzoeker René Bernards

Nut van combinatietherapie

De combinatie van de EGFR-remmer gefitinib en lenvatinib vertoonde in vitro krachtige antiproliferatieve effecten in HCC-cellijnen die EGFR tot expressie brachten en in vivo in xenografted leverkankercellijnen, immunocompetente muismodellen en patiënt-afgeleide HCC-tumoren bij muizen.

Een verklaring voor deze bevinding is dat remming van de fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR) door behandeling met lenvatinib leidt tot feedbackactivering van de EGFR-PAK2-ERK5-route, die wordt geblokkeerd door EGFR-remming. Twaalf patiënten met gevorderde HCC die geen respons hadden op lenvatinib, werden behandeld met de combinatie van lenvatinib plus gefitinib, wat resulteerde in klinisch relevante responsen. Het cohort patiënten wordt nu uitgebreid naar dertig. Daarna zijn grotere klinische studies nodig voordat deze combinatietherapie in de kliniek kan worden ingezet. De hier geïdentificeerde combinatietherapie van lenvatinib plus gefitinib kan een veelbelovende strategie zijn voor de ongeveer de helft van de patiënten met gevorderde HCC die hoge niveaus van EGFR hebben.

China en Shanghai

Leverkanker is in het Westen relatief zeldzaam, hoewel de ziekte in opmars is door leefstijlfactoren. In Afrika en Azië is leverkanker, voornamelijk als gevolg van hepatitis B en C, een groot probleem. De helft van de mondiale sterfte komt voor rekening van China. Omdat Bernards deeltijdhoogleraar is aan de Jiao Tong Universiteit in Shanghai, kon meteen een eerste klinische studie worden gedaan in een ziekenhuis voor leverziekten in Shanghai. Dit ziekenhuis heeft alleen al 600 bedden voor patiënten met leverkanker.

Referenties:

1. Jin H, Shi Y, Lv Y, et al. EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature. 2021;595:730-734.
2. Antoni van Leeuwenhoek, nieuwsbericht 21 juli 2021 

Lees meer over: