Richt medicatiebewaking van QTc-interacties alleen op hoogrisico-geneesmiddelen en -patiënten

De huidige methode van medicatiebewaking bij QTc-interacties is veel te aspecifiek, zo concludeert ziekenhuisapotheker i.o. dr. Florine Berger op grond van haar recente promotieonderzoek. Bewaking is alleen nodig bij een interactie tussen twee geneesmiddelen met beide een hoog risico op QTc-verlenging én als de patiënt nog andere risicofactoren heeft die samenhangen met QTc-verlenging.

Veel geneesmiddelen, meer dan 190, kunnen potentieel het QTc-interval op het hartfilmpje verlengen en kunnen zo in theorie de levensbedreigende ritmestoornis torsade de pointes (TdP) veroorzaken. Dit geldt zowel voor cardiale als niet-cardiale geneesmiddelen zoals antibiotica, antipsychotica, antidepressiva en oncologische middelen. Van ruim 60 geneesmiddelen is bekend dat ze daadwerkelijk TdP kunnen veroorzaken. Naast het gebruik van QTc-verlengende middelen zijn er nog andere patiëntgebonden risicofactoren die samenhangen met QTc-verlenging en TdP, zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, nierfalen en hartaandoeningen: ischemische hartziekten, hartfalen en hartritmestoornissen.

Loos alarm

Medicatiebewakingssystemen in de eerste en tweede lijn geven een alarmsignaal af als een patiënt twee of meer QTc-verlengende middelen met een bekend risico op TdP krijgt. Het maken van een ECG wordt dan aanbevolen. “Maar in meer dan 40 procent van de gevallen is dit loos alarm omdat er geen klinisch relevante QTc-verlenging optreedt. Dit leidt tot ‘signaalmoeheid’, door een overvloed aan irrelevante medicatiebewakingssignalen bestaat het risico dat apothekers de echt belangrijke signalen missen”, zegt apotheker-onderzoeker dr. Florine Berger, in opleiding tot ziekenhuisapotheker in het Meander Medisch Centrum in Amersfoort. Ze promoveerde afgelopen voorjaar op onderzoek naar QTc-verlengende medicatie aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam.

Is het niet beter om te streven naar risicobeperking in plaats van naar een ‘zero-risk-beleid’?

Verwaarloosbaar

Bij de bewaking zoals die tot nog toe gebruikelijk was, wordt geen onderscheid gemaakt tussen patiënten met een hoog of laag risico op QTc-verlenging. Simpelweg álle combinaties van QTc-verlengende geneesmiddelen bij álle patiënten worden bewaakt en geven een signaal aan de hand waarvan de arts en/of apotheker afweegt of een ECG nodig is. In haar promotieonderzoek ging Berger in op de vraag of dit ‘zero-risk-beleid’ terecht is en of het niet beter is om in plaats daarvan te streven naar risicobeperking. Bij mensen met weinig of geen risicofactoren is het additionele risico van QTc-verlengende middelen op het QTc-interval zeer waarschijnlijk verwaarloosbaar en is het gebruik van een combinatie van potentieel QTc-verlengende geneesmiddelen acceptabel in de klinische praktijk. Bij hen is in principe geen medicatiebewaking nodig in de visie van Berger.

Twee sporen

Berger zette in haar onderzoek in op twee sporen: bij een aantal geneesmiddelen en geneesmiddelcombinaties onderzoeken in hoeverre QTc-verlenging in de praktijk daadwerkelijk optreedt én ontwikkelen van een tool die in kaart kan brengen welke patiënten bij gebruik van twee of meer QTc-verlengende middelen – een QT-interactie – daadwerkelijk een verhoogd risico lopen op een levensbedreigende hartritmestoornis. Oftewel: bij wie medicatiebewaking dus wél gewenst is.

“Bij geen van de onderzochte patiënten was er sprake van een klinische relevante QTc-verlenging en slechts bij 5% had deze een abnormale waarde”

Ciprofloxacine

Berger onderzocht bijvoorbeeld de combinatie van twee QT-verlengende geneesmiddelen: het antibioticum ciprofloxacine + het antischimmelmiddel fluconazol. “Dat deed ik bij een groep hematologiepatiënten omdat deze combinatie vaak bij hen wordt voorgeschreven. Wat bleek uit mijn onderzoek? Geen van de patiënten had een QTc-interval boven de 500 ms. Ter vergelijking: 360-450 ms is normaal, bij vrouwen is meer dan 470 ms abnormaal, bij mannen is dat meer dan 450 ms. Pas bij een QTc-verlenging van meer dan 500 ms maken we ons zorgen. Deze waarde is voorspellend voor mortaliteit. Ook hebben we gekeken naar de toename van het QTc-interval, die bedroeg gemiddeld 10,7 milliseconden. Pas bij een toename van meer dan 60 milliseconden is er sprake van een klinisch relevante toename. Bij geen van de onderzochte patiënten was er sprake van een klinische relevante QTc-verlenging en slechts bij 5% had deze een abnormale waarde. Dat is vergelijkbaar met het percentage QTc-verlenging dat bij de gemiddelde populatie voorkomt, van 5 – 11%. We vonden in de studie geen risicofactoren voor QTc-verlenging.”

Ook keek zij naar patiënten die ciprofloxacine als monotherapie gebruikten in een hoge dosering van 3 maal daags 400 mg en IC-patiënten die erytromycine in lage dosering (< 200 mg per dag) gebruikten. “We vonden geen significant effect van ciprofloxacine of laaggedoseerd erytromycine op het QTc-interval in de eerste 24 uur. ECG-monitoring bij deze geneesmiddelen lijkt dus niet nodig.”

Sinds 2015 wordt in de medicatiebewakingssystemen bij ciprofloxacine bewaakt op QT-interacties, maar volgens Berger kan dat dus achterwege worden gelaten. “De huidige manier van medicatiebewaking is niet juist. Met ciprofloxacine hebben we een grote vis te pakken. Uitschakelen van alleen al deze bewaking scheelt een hoop medicatiebewakingsignalen.”

“Je wilt alleen bewaken op QTc-interacties bij geneesmiddelen met een bekend hoog risico op TdP bij de patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging”

Chloroquine

Verder onderzocht de ziekenhuisapotheker i.o. het QTc-verlengende effect van het tamoxifen – gebruikt bij borstkanker – in combinatie met verschillende antidepressiva uit de SSRI-groep. “Gemiddeld was het QTc-interval met 12,4 milliseconden verlengd wanneer tamoxifen gelijktijdig werd gegeven met een SSRI. Dit effect was het sterkst bij paroxetine (17,2 milliseconden) en citalopram (20,7) milliseconden. Bij combinatie met venlafaxine werd geen significant effect op het QTc-interval gezien. Bij personen met een hoog risico zou dat dus de voorkeur kunnen hebben. Maar bij alle middelen was dit risico – ruim onder de kritische grens van 60 milliseconden – beperkt.”

Als laatste in het rijtje bestudeerde Berger chloroquine, berucht om de bijwerking hartritmestoornissen. Chloroquine was even in beeld als mogelijk middel tegen COVID-19, maar bleek uiteindelijk toch niet succesvol, zegt Berger. “In het kader van de actualiteit wilden we wel weten in hoeverre het hartritmestoornissen geeft. Het QTc-interval bleek bij COVID-19-patiënten met 33 ms te worden verlengd, daarmee was chloroquine de meest potente QTc-verlenger van de middelen die ik onderzocht.”

De conclusie die Berger trekt is helder. “Het risico op klinisch relevante QTc-verlenging is in het algemeen zeer laag. Je wilt alleen bewaken op QTc-interacties bij geneesmiddelen met een bekend hoog risico op TdP – bijvoorbeeld sotalol of hooggedoseerd erytromycine – bij de patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging. Dus de belangrijke middelen én de belangrijke patiënten.”

“Mijn proefschrift is een eerste stap naar optimalisatie van het risicomanagement bij gebruik van geneesmiddelen die QTc-verlenging kunnen geven”

Algoritmes

Maar hoe haal je patiënten naar voren die los van het gebruik van QTc-verlengende medicatie al een verhoogd risico hebben op QTc-verlenging? “Daarvoor heb ik een predictiemodel opgesteld in mijn promotieonderzoek. Het risicomodel bevatte de volgende voorspellers: leeftijd, geslacht, hart- en vaataandoeningen, hoge bloeddruk, diabetes mellitus, nierfunctie, kaliumspiegels, gelijktijdig gebruik van lisdiuretica en QTc-verlengende geneesmiddelen. Het risicomodel bleek geschikt om risicopatiënten te onderscheiden, waardoor irrelevante medicatiebewakingssignalen kunnen worden weggefilterd. Om het risicomodel in de praktijk toe te kunnen passen, is nog verdere validatie nodig.”

Berger zit ook in een werkgroep van de KNMP die zich bezighoudt met beoordeling van QTc-interacties en het opstellen van adviezen voor de medicatiebewaking. De inzichten vanuit haar promotieonderzoek kan ze op deze manier laten indalen in de praktijk van alledag. “Met mijn proefschrift is er een eerste stap gezet naar optimalisatie van het risicomanagement bij het gebruik van geneesmiddelen die QTc-verlenging kunnen geven. Hopelijk ontstaat hierin een betere balans.”

Lees meer over: