Sepsis beter behandelen met gepersona­liseer­de immuun­thera­pie

Ondanks grote ontwikkelingen in de behandeling van sepsis is de mortaliteit nog steeds hoog. Een recente Europese studie laat zien dat een therapie die gericht is op het type immuundisregulatie het orgaanfalen en mogelijk ook de sterfte kan verminderen. Mihai Netea, internist-infectioloog op de afdeling Interne Geneeskunde van het Radboudumc in Nijmegen, is een van de studiecoördinatoren: “Voor sepsis is gerichte immuuntherapie de weg die we moeten gaan.”

De komst van onder meer antibiotica en IC-zorg heeft de mortaliteit van patiënten met sepsis sterk verminderd, tot 25-30%. Vanuit de gedachte dat het immuunsysteem bij sepsis ernstig ontregeld is, werd rond begin jaren 2000 immuuntherapie ingezet om het sterftecijfer verder te verlagen, maar dit leidde niet tot het gewenste resultaat. “Op een gegeven moment was iedereen bang om nog nieuwe studies met immuuntherapie voor sepsis te doen”, volgens Netea.

Hyper- versus hypo-inflammatie

“Aanvankelijk waren sepsisstudies met immuuntherapie gericht op hyperinflammatie, maar al deze studies faalden. Men begreep onvoldoende dat bij sommige patiënten de immuundisregulatie zich juist uit als immuunsuppressie. Sepsis is een heterogeen syndroom en daarom is een gepersonaliseerde aanpak nodig”, vertelt Netea, die tevens hoogleraar experimentele interne geneeskunde is. Aangezien de industrie geen interesse toonde, richtte hij samen met collega’s het ImmunoSep-project op. Met Europese subsidies konden zij vervolgens het effect van gerichte immuuntherapie onderzoeken bij twee groepen patiënten in de ImmunoSep-studie. Het ging enerzijds om patiënten met het macrofaagactivatiesyndroom (‘macrophage activation-like syndrome’), een hyperinflammatoire aandoening waarbij de productie van interleukine 1 (IL-1) door weefselmacrofagen verhoogd is. De tweede groep bestond uit patiënten met sepsis-geïnduceerde immuunparalyse, een hypo-inflammatoire aandoening die wordt gedreven door uitputting en apoptose van onder meer lymfocyten.

ImmunoSep

Voor de gerandomiseerde ImmunoSep-studie werden patiënten met sepsis door pneumonie of bacteriëmie gerekruteerd uit 33 centra in zes Europese landen. Aan de hand van bepaalde biomarkers (de ferritineconcentratie en het aantal HLA-DR-receptoren op monocyten) konden 281 patiënten worden geclassificeerd op basis van hun type immuundisregulatie. De onderzoekers randomiseerden de studiedeelnemers in een 1:1-verhouding naar precisie-immuuntherapie of placebo gedurende 15 dagen, in aanvulling op standaardzorg. Patiënten met het macrofaagactivatiesyndroom kregen de IL-1-receptorantagonist anakinra, terwijl degenen met sepsis-geïnduceerde immuunparalyse recombinant-interferon-γ ontvingen. Uiteindelijk werden 276 patiënten behandeld, nadat vijf zich eerder hadden teruggetrokken. De primaire uitkomstmaat was een daling van de score op de Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) ≥1,4 punten tussen dag 0 en dag 9. Met de SOFA wordt de mate van disfunctie bepaald in zes grote orgaansystemen (waaronder het respiratoire, cardiovasculaire en neurologische systeem); de score heeft een bereik van normaal (0 punten) tot de ernstigste vorm van multiorgaanfalen (24 punten).

“De patiënten met gerichte immuuntherapie waren minder ziek en de tijd tot herstel was korter”

Minder ziek

De studieresultaten zijn in maart gepubliceerd in JAMA. Ze laten zien dat 35% van de patiënten die gerichte immuuntherapie kregen toegediend, aan de primaire uitkomstmaat voldeed, vergeleken met 18% van de met placebo behandelde patiënten, een statistisch significant verschil. “We hadden gekozen voor een daling van de SOFA-score van ten minste 1,4 punten, omdat eerdere studies lieten zien dat deze daling gerelateerd is aan een vermindering van de mortaliteit”, licht Netea toe. De ImmunoSep-studie toonde echter geen verschil in sterfte na 28 of 90 dagen tussen de immuuntherapie- en placebogroep. “De studie was ook niet ‘gepowered’ om een verschil in deze secundaire uitkomstmaten te kunnen aantonen. Het is belangrijk dat de patiënten met gerichte immuuntherapie minder ziek waren en dat de tijd tot herstel korter was. Toekomstige grotere studies moeten laten zien of deze therapieën ook een effect op sterftecijfers hebben.”

“Als deze middelen inderdaad effectief zijn, kunnen we een derde van de sepsispatiënten beter behandelen”

Eerste stap

Deze bevindingen zijn een goede eerste stap om de effectiviteit van gerichte immuuntherapie voor sepsis aan te tonen, stelt Netea. “Maar er moeten nog wel twee aparte klinische trials komen, een met anakinra en een met recombinant-interferon-γ. Met meer patiënten. Daarover zijn we in gesprek met het Europees Geneesmiddelen Agentschap.” Hij wijst erop dat anakinra in Europa en de VS al is goedgekeurd voor de behandeling van een vorm van virale sepsis; het gaat om patiënten met COVID-19 en pneumonie die risico lopen op ernstig respiratoir falen. “Patiënten met het macrofaagactivatiesyndroom of sepsis-geïnduceerde immuunparalyse vormen samen ongeveer een derde van het totale aantal patiënten met sepsis. Als deze middelen inderdaad effectief zijn, kunnen we dus een derde van de sepsispatiënten beter behandelen.”

Daarnaast heeft de ImmunoSep-studie bredere implicaties. “Het onderzoek leert ons dat dit de weg is die we moeten gaan. Met biomarkers identificeren we subgroepen patiënten, en voor elke subgroep moeten we de juiste immuuntherapie selecteren.” Momenteel loopt een studie naar een andere vorm van immuuntherapie voor sepsis, en Netea hoopt dat dit ook een belangrijke stap zal zijn in de behandeling van deze dodelijke ziekte.

Referentie: Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. Precision Immunotherapy to Improve Sepsis Outcomes: The ImmunoSep Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026;335:775-86.

Lees meer over: