Therapeutisch longkankervaccin: perspectief voor patiënt die niet reageert op checkpointremmers

Prof. Sjoerd van der Burg ontwikkelde met zijn team een vaccin dat het immuunsysteem van longkankerpatiënten leert om tumorcellen te herkennen en op te ruimen. “We gaan nu eerst bestuderen of het vaccin veilig is en voldoende afweerrespons teweegbrengt. Maar als dit onderzoek succesvol verloopt, zou het goed kunnen dat we in de nabije toekomst weer therapeutische opties hebben voor longkankerpatiënten die niet (meer) reageren op checkpointremmers.”

NSCLC is de meest voorkomende vorm van longkanker, en in een geschatte 80% van de gevallen is helaas al bij het stellen van de diagnose sprake van ongevoeligheid van de tumor voor verschillende therapieën. Immuuntherapie in de vorm van checkpointremming heeft een stevige positie ingenomen onder andere in de eerstelijnsbehandeling van bepaalde vormen van NSCLC, maar ook hierop reageert een substantieel deel van de patiënten niet, onvoldoende, of wordt met de tijd ongevoelig ervoor. Er is de afgelopen jaren hard gewerkt om aan deze unmet need te voldoen, en mogelijk is de oplossing hiervoor, in de vorm van een nieuw therapeutisch vaccin, gevonden.

Therapeutisch vaccin

“De inzet van therapeutische vaccins in de oncologie is niet nieuw”, vertelt Sjoerd van der Burg, professor in de immunotherapie van solide tumoren aan het Leids Universitair Medisch Centrum, en hiernaast hoofdonderzoeker bij het Oncode instituut. “Voor het humaan papilloma virus (HPV), het virus dat onder meer baarmoederhalskanker veroorzaakt, zijn verschillende werkzame therapeutisch vaccins ontwikkeld, die zich nu in de laatste fases van testen bevinden. Het was een kwestie van tijd tot we ook een vaccin konden ontwikkelen voor longkanker.”

“Wanneer een tumorcel probeert zijn herkenbaarheid te verminderen door de TAP-functie te verminderen, krijgt deze cel een ‘nieuw’ uiterlijk dat het afweersysteem nog niet kent”

Virale peptides

Van der Burg legt het werkingsmechanisme van dergelijke vaccins uit. “Tumorcellen worden als het goed is herkend door T-cellen als zijnde lichaamsvreemd, via de HLA-klasse 1 moleculen”, zegt hij. “Daarin bevinden zich peptiden afkomstig van eiwitten uit de cel. Als er bijvoorbeeld sprake is van een virale infectie van een cel, dan vind je virale peptides terug in het HLA op het oppervlak van de cel. Omdat deze peptides lichaamsvreemd zijn, kunnen de T-cellen de zieke cel zien en vernietigen.”

Ontsnappende tumor

Op dezelfde wijze worden ook tumoren herkend aan specifieke peptiden. Van der Burg: “Sommige tumoren echter ontsnappen aan de herkenning door T-cellen, en dat gaat als volgt. Alle cellen maken TAP-eiwitten (transporter die geassocieerd is met antigen processing), die ervoor zorgen dat de tot peptiden gehakte eiwitten naar het endoplasmatisch reticulum worden gebracht, waar zij zich aan nieuwgevormde HLA-moleculen kunnen binden voordat deze zich naar het celoppervlak verplaatsen. Als de functie van TAP verminderd of uitgeschakeld wordt, dan werkt dit systeem niet meer en worden er minder van de gebruikelijke peptiden op het celoppervlak gepresenteerd”, zegt hij. “Een therapeutisch vaccin richt zich alleen op de peptiden die wel op het oppervlak gepresenteerd zijn. Dit betekent dus dat wanneer een tumorcel probeert zijn herkenbaarheid te verminderen door de functie van TAP te verminderen, deze cel een ‘nieuw’ uiterlijk krijgt, dat het afweersysteem nog niet kent. Hierdoor zijn de eerder geactiveerde T-cellen niet meer in staat de zieke cel te herkennen en zo ontsnapt de tumor aan het afweersysteem.”

Zetje geven

“Met name het team van prof. Thorbald van Hall in ons laboratorium heeft ontdekt dat een geheel nieuwe set van peptiden in de HLA-moleculen aan het celoppervlak getoond worden aan het afweersysteem als de TAP functie verminderd is een cel”, vervolgt hij. “De T-cellen hebben om in actie tegen de tumor te komen dus een zetje nodig, een zetje dat we ze proberen te geven met ons vaccin. Het vaccin bevat daarom die peptiden die alleen op de oppervlakte van tumorcellen komen waar de TAP-functie verminderd is.”

“We kennen al een paar effectieve vaccinplatforms, zoals het nu bekende mRNA, maar ook DNA en SLP-vaccins zijn zeer effectief”

Vaccinontwikkeling

Van der Burg vertelt over het synthetische lange peptide platform (SLP), een platform voor ontwikkeling van nieuwe (therapeutische) vaccins, dat opgericht is sinds de ontwikkeling van een in het LUMC ontwikkelt therapeutische HPV-vaccin. “We weten dat deze vaccins sterk immunogeen zijn, dus goed in staat om bij oncologische patiënten een immuunrespons op te wekken. We kennen al een paar effectieve vaccinplatforms, zoals het nu bekende mRNA, maar ook DNA en SLP-vaccins zijn zeer effectief. Op dit moment zijn dit de belangrijkste spelers in de zoektocht naar een effectief therapeutisch vaccin voor kanker.”

Fase 1/2-onderzoek

Het door van der Burg en zijn team ontwikkelde nieuwe longkankervaccin zal nu onderzocht worden bij de mens. Het Fase 1/2 onderzoek naar de veiligheid en toepasbaarheid van het vaccin bij vrijwilligers met NSCLC wordt in het Erasmus MC en binnenkort ook het LUMC uitgevoerd.“Naast het bestuderen van de veiligheid en verdraagbaarheid van het vaccin, willen we ook bij de eerste 24 vrijwilligers zien dat het vaccin daadwerkelijk een immuunrespons teweegbrengt”, vertelt van der Burg. “Anders heeft verdere ontwikkeling niet veel zin”.

Naïef

Eerder zijn andere therapeutische vaccins onderzocht voor toepassing bij mensen, maar deze vaccins faalden in hun vermogen om een immuunrespons op te wekken dat echt een effect had op tumorgroei. Van der Burg reflecteert hierop: “Langer geleden hadden we niet de kennis van nu. Een beetje naïef wellicht dachten we dat wanneer we tumor-specifiek T-cellen konden stimuleren, we direct in staat waren om de tumoren aan te pakken. We wisten toen nog niets over de regulatie van T-cel-responsen. Inmiddels hebben we van die eerdere trials geleerd, we weten dat er vele facetten zijn die een negatief effect hebben op de klinische effectiviteit van therapeutische vaccins. Deze kennis en ervaring verwerken we in de ontwikkeling van dit nieuwe therapeutische vaccin.”

“We schatten dat de helft van de longkankerpatiënten een afwijking heeft in de TAP-moleculenfunctie, dus we kijken met interesse naar de eerste resultaten bij NSCLC”

T-cellen geactiveerd

Wanneer uit de onderzoeken in het Erasmus MC en LUMC blijkt dat het vaccin veilig en haalbaar is om toe te dienen aan mensen, zal het vaccin de vervolgstappen voor geneesmiddelontwikkeling doorlopen. “Uiteindelijk, als alles succesvol verloopt en er geen onverwachte veiligheidsissues of onvoldoende effectiviteit gevonden worden, zien we een positie voor dit vaccin in de eerstelijnsbehandeling van NSCLC in combinatie met immuuntherapie en/of chemotherapie”, legt Van der Burg uit. “We hopen dat ons therapeutisch vaccin in de nabije toekomst een mogelijkheid is voor patiënten die niet reageren op checkpointremmers. Wanneer er in het lichaam van patiënten überhaupt geen T-cellen geactiveerd zijn tegen de tumor, dan werken checkpointremmers ook niet. Elk therapeutisch kankervaccin zal bij kunnen dragen aan checkpointremming wanneer tumor-specifieke T-cellen geactiveerd worden. Met ons huidige vaccin hopen we dat te bereiken bij juist die patiënten wiens tumor is ontsnapt aan het immuunsysteem. We schatten dat ongeveer 50 procent van de longkankerpatiënten een afwijking heeft in de functie van TAP-moleculen, dus kijken met interesse uit naar de eerste resultaten bij patiënten met NSCLC.”

longkanker, longkankervaccin, LUMC, NSCLC, oncologie, Sjoerd van der Burg