Trastuzumab deruxtecan nuttig bij HER2-gemuteerd NSCLC

Trastuzumab deruxtecan blijkt een aanhoudende antikankeractiviteit te hebben bij patiënten met een eerder behandeld HER2-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Deze resultaten van de DESTINY-Lung01-studie verschenen onlangs in het NEJM.

Longkanker is wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van kankergerelateerde sterfte. NSCLC is verantwoordelijk voor 85% van de gevallen van longkanker en betreft een heterogene ziekte die wordt veroorzaakt door een breed spectrum van moleculaire veranderingen. Doelgerichte therapieën tegen specifieke moleculaire afwijkingen, zoals EGFR- en BRAF-mutaties en ALK- en ROS1-herschikkingen, hebben de prognose en kwaliteit van leven van deze patiënten aanzienlijk verbeterd. Ze zijn tegenwoordig een standaardbehandeling voor patiënten met een oncogen-gedreven NSCLC.

HER2: mutaties en effecten

Het humane epidermale groeifactor 2-receptor (HER2)-gen, ook bekend als ErbB2, is een bekend proto-oncogen dat zich op de lange arm van chromosoom 17 (17q21) bevindt. Terwijl ErbB2 verwijst naar het gen voor zowel menselijke als knaagdiersoorten, verwijst HER2 naar het menselijke gen en genproduct. De term Neu verwijst naar zijn tegenhangers bij knaagdieren. Het eerste bewijs voor de rol van HER2 bij kanker is namelijk afkomstig van de connectie met zijn rattenortholoog Neu. Dit is een gemuteerd gen dat is geïdentificeerd in het carcinogeen-geïnduceerde neuroblastoom.
HER2-mutaties en amplificaties zijn in verband gebracht met vrouwelijk geslacht, Aziatische afkomst, niet-rokersstatus en matige tot slecht gedifferentieerde histologie van een adenocarcinoom. Pleurale invasie wordt vaak gezien bij HER2-geamplificeerd NSCLC en tumoren met HER2-overexpressie. Terwijl betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) is gemeld bij tot 47% van de patiënten met een HER2-gemuteerd NSCLC.
Hoewel in verschillende studies is gevonden dat HER2-overexpressie gepaard gaat met slechte uitkomsten van patiënten met een NSCLC, blijft de prognostische waarde van de HER2-mutatie en amplificatie onduidelijk.

Trastuzumab deruxtecan

HER2-amplificatie wordt erkend als een frequente moleculaire afwijking en therapeutisch doelwit bij borst- en maagkanker. De ontwikkeling van HER2-remming voor de behandeling van longkanker werd geïnspireerd door de succesvolle doelgerichte aanpak van HER2-amplificatie bij borstkanker. Overigens zijn HER2-gerichte therapieën niet goedgekeurd voor patiënten met NSCLC.

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is een nieuw antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat bestaat uit een anti-HER2-antilichaam, een splitsbare tetrapeptide-gebaseerde linker en een topoisomerase I-remmer. In een eerdere fase I-studie hadden patiënten met HER2-gemuteerd NSCLC bij behandeling met T-DXd een bevestigd objectief responspercentage  (ORR) van 72,7%.

Huidige fase II-studie

In de huidige internationale fase II-studie is T-DXd (6,4 mg per kilogram lichaamsgewicht) toegediend aan 91 patiënten met een gemetastaseerd HER2-gemuteerd NSCLC dat refractair was voor de standaardbehandeling.  
Na een mediane follow-up van 13,1 maanden was een centraal bevestigde objectieve respons opgetreden bij 55% van de patiënten. De mediane responsduur was 9,3 maanden, de mediane progressievrije overleving 8,2 maanden en de mediane algehele overleving 17,8 maanden. Responsen werden waargenomen bij verschillende subtypes van HER2-mutaties, evenals bij patiënten zonder detecteerbare HER2-expressie of met een HER2-amplificatie.
Het veiligheidsprofiel was over het algemeen in overeenstemming met dat uit eerdere studies. Bijwerkingen van graad 3 of hoger traden op bij 46% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerking was neutropenie (bij 19%). Een aan het geneesmiddel gerelateerde interstitiële longziekte trad op bij 26% van de patiënten en 2 patiënten overleden hieraan.

Referentie: Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022;386:241-251. ,

Lees meer over: