Tripletherapie verbetert uitkomsten van patiënten met cystische fibrose

Tripletherapie resulteerde in grote verbeteringen van de longfunctie, respiratoire symptomen en body mass index (BMI) in een diverse patiëntenpopulatie met cystische fibrose (CF). In alle groepen nam ook de zweetchlorideconcentratie significant af, wat correleerde met een verbeterde procentuele voorspelde FEV1. Dit is gevonden in de totale studiepopulatie van PROMISE.

Sinds de ontdekking van het gen dat codeert voor een regulator van de transmembrane geleiding bij CF (CFTR-gen), wordt geprobeerd om het fundamentele cellulaire defect te corrigeren. Een belangrijke ontwikkeling is de komst van CFTR-modulatoren. Dat zijn small molecules. Deze corrigeren ofwel de verkeerde vouwing en verwerking van eiwitten. Ofwel ze verbeteren de ionstromen door het kanaal. Daardoor verbetert het het transport van anionen, zoals chloride en bicarbonaat.

CFTR-modulatoren

Door de kanaalfunctie gedeeltelijk te herstellen, verbeteren CFTR-modulatoren een reeks klinische uitkomsten. De effecten variëren echter afhankelijk van de onderliggende CFTR-mutaties, de gebruikte combinatie van geneesmiddelen en kenmerken van individuele patiënten.
Bij CF-patiënten met minstens één F508del-allel, dat voorkomt bij minstens 85% van de CF-patiënten, bleek tripletherapie van de ziektemodulatoren elexacaftor, tezacaftor plus ivacaftor zeer effectief te zijn. Deze tripletherapie biedt substantiële gezondheidsvoordelen en verbeterde transmembraangeleidingsregulatorfunctie en vormt dan ook een steunpilaar in de behandeling van deze CF-patiënten.

Post-approval studie

PROMISE is een prospectieve observationele post-approval studie die is bedoeld om inzicht te krijgen in de brede effecten van tripletherapie gedurende 30 maanden klinisch gebruik in een meer diverse Amerikaanse patiëntenpopulatie.
Er participeerden 487 CF-patiënten van ≥ 12 jaar oud (gemiddelde leeftijd op baseline: 25,1 jaar) met minstens één F508del-allel die voor de eerst keer met tripletherapie begonnen. Bij aanvang van deze studie gebruikt 44,1% een duale therapie van tezacaftor plus ivacaftor of lumacaftor plus ivacaftor en 6,7% gebruikte ivacaftor. Deze behandelingen passen respectievelijk bij het beleid voor patiënten met een F508del-homozygotie en G551D-allel.

Betere uitkomsten

De evaluaties vonden plaats voorafgaand aan het starten van de tripletherapie en na 1, 3 en 6 maanden. Na 6 maanden tripletherapie was de procentuele voorspelde FEV1 met 9,76 procentpunt verbeterd ten opzichte van baseline. De respiratoire domeinscore van de CF-vragenlijst was met 20,4 punt verbeterd en de zweetchlorideconcentratie daalde met 41,7 mmol/l. De BMI nam ook aanzienlijk toe.
De veranderingen waren groter bij degenen die in het verleden nog niet waren behandeld met deze CF-medicijnen. De verbeteringen zijn sowieso aanzienlijk in alle groepen, ook bij degenen die op baseline met ivacaftor werden behandeld.  

Conclusies en implicaties

PROMISE is bedoeld om de effecten van tripletherapie bij klinisch gebruik in de Verenigde Staten te bestuderen. De substantiële verbeteringen die optraden in een reeks klinische uitkomsten, waren in lijn met elkaar. De studie biedt volgens de onderzoekers een nieuwe maatstaf voor deze behandeling en onderstreept naar hun mening de verwachte positieve impact van tripletherapie op de behandeling van deze ziekte.

Referentie: Nichols DP, Paynter AC, Heltshe SL, et al. Clinical Effectiveness of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in People with Cystic Fibrosis: A Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205:529-539. ,

Lees meer over: