Verband genetische locus en bloedgroepen bij COVID-19 met respiratoir falen

Redactioneel

23 oktober 2020

Een genoom-wijde associatiestudie, die werd gepubliceerd in NEJM, identificeerde een 3p21.31-gencluster als een genetische gevoeligheidslocus bij patiënten met COVID-19 met respiratoir falen. Daarnaast werd een mogelijke betrokkenheid van het ABO-bloedgroepsysteem gevonden.

De pathogenese van ernstig COVID-19 en bijbehorende respiratoire falen is grotendeels onbekend. Een hogere leeftijd en mannelijk geslacht gaan gepaard met een toegenomen overlijdensrisico. Daarnaast is een verband gevonden met hypertensie, diabetes en andere aan obesitas gerelateerde en cardiovasculaire aandoeningen, maar de relatieve invloed van deze risicofactoren op de ernst van COVID-19 is nog niet opgehelderd.

Schade aan vaatendotheel

Observationele gegevens over lymfocytische endotheliitis en diffuse microvasculaire en macrovasculaire trombo-embolische complicaties wijzen erop dat COVID-19 een systemische ziekte is die gaat gepaard met schade aan het vaatendotheel. Deze gegevens bieden echter weinig inzicht in de pathogenese.

GWAS

Op het hoogtepunt van de epidemie in Italië en Spanje begin 2020 is een genoom-wijde associatiestudie (GWAS) uitgevoerd, om genetische factoren van de gastheer die mogelijk bijdragen aan het optreden van ernstige COVID-19 met respiratoir falen, te identificeren.

Door de relatief lage ziektelast van COVID-19 in Noorwegen en Duitsland kon een complementair team worden opgericht. De genotypering en analyses konden parallel plaatsvinden, waarbij in de zwaar getroffen Italiaanse en Spaanse epicentra in korte tijd patiënten gerekruteerd werden.

In de uiteindelijke analyse werden 835 patiënten en 1255 controledeelnemers uit Italië en 775 patiënten en 950 controledeelnemers uit Spanje opgenomen. Bij hen zijn ruim 8,5 miljoen single-nucleotide polymorfismen geanalyseerd. Daarnaast is een meta-analyse van de twee case-controlpanels uitgevoerd.

Genetische loci

De onderzoekers ontdekten kruis-replicerende associaties met een locus op chromosoom 3 (rs11385942 op locus 3p21.31) en een locus op chromosoom 9 (rs657152 op locus 9q34.2). Die associaties waren significant op genoom-wijd niveau in de meta-analyse van de twee case-controlpanels. De odds ratio’s van deze twee genetische loci waren respectievelijk 1,77 (p = 1,15 × 10^-10) en 1,32 (p = 4,95 × 10^-8).

Op locus 3p21.31 overspande het associatiesignaal de volgende genen: SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 en XCR1. Het associatiesignaal op locus 9q34.2 viel samen met het ABO-bloedgroeplocus. In dit cohort liet een bloedgroep-specifieke analyse een hoger risico zien bij personen met bloedgroep A dan bij personen met een andere bloedgroep (OR 1,45; p = 1,48 × 10^-4) en een beschermend effect van bloedgroep O in vergelijking met andere bloedgroepen (OR 0,65; p = 1,06 × 10^-5).

Pragmatische benadering

In een periode van slechts twee maanden is een GWAS met genotypering voor COVID-19 met respiratoir falen uitgevoerd. Daarbij is gebruik gemaakt van een pragmatische benadering met vereenvoudigde inclusiecriteria. De studie vond plaats in twee zwaar getroffen landen (Italië en Spanje) en in twee minder ernstig getroffen landen (Duitsland en Noorwegen). In deze studie is een nieuwe gevoeligheidslocus ontdekt, dat ligt op een chromosoom 3p21.31-gencluster. Daarnaast is de mogelijke betrokkenheid van het ABO-bloedgroepsysteem bij COVID-19 bevestigd.

Referentie: Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, et al. Genomewide Association Study of Severe COVID-19 with Respiratory Failure. N Engl J Med. 2020;383:1522-1534. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32558485/, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2020283