Wegen de voordelen van JAK-remmers op tegen de nadelen?

Redactioneel

Koen Scheerders

31 mei 2023

De JAK-remmer tofacitinib zorgt voor een groter risico op huidkanker, hart- en vaatziektes, ernstige infecties en overlijden dan TNF-alfaremmers. Het CBG adviseert behandelaars daarom af te zien van álle JAK-remmers bij risicogroepen, tenzij geen goed alternatief voorhanden is. Jaap van Laar, hoogleraar reumatologie, onderschrijft het besluit, maar roept op om reëel te blijven. “Laten we bepalen voor welke patiënten deze middelen nog wél zinvol kunnen zijn.”

Januskinase-inhibitors (JAK-remmers) zijn een nieuwe klasse geneesmiddelen die het afweersysteem onderdrukken, waardoor de klachten verminderen bij verschillende ontstekingsziektes. Ze zijn op de Europese markt goedgekeurd voor onder meer reumatoïde artritis, psoriasis, eczeem of colitis ulcerosa. Eerdere signalen uit het veld van de reumatologie zetten al vraagtekens bij de veiligheid van JAK-remmers: tofacitinib zou bij patiënten met een verhoogd risico op hart- en vaatziektes zorgen voor een groter risico op kanker of een hartinfarct. Ook baricitinib zou zorgen voor een verhoogd risico op een hartinfarct of trombose.

“Het is niet gezegd dat een risico zich vertaalt in een event, maar arts en patiënt moeten daar bij het voorschrijven van JAK-remmers bij een risicogroep wel op bedacht zijn”
Hoogleraar reumatologie Jaap van Laar

Risico’s

Deze signalen werden in januari 2022 aangevuld met real-world data naar de effecten van tofacitinib. De resultaten van de studie vormden een duidelijk statistisch signaal: tofacitinib zorgt voor hogere risico’s op bijwerkingen als kanker, hart- en vaatziektes, ernstige infecties of overlijden dan TNF-alfaremmers.¹ Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) besloot daarop álle JAK-remmers te voorzien van een waarschuwing.²Bij patiënten van 65 jaar of ouder die roken of langdurig hebben gerookt, andere cardiovasculaire risicofactoren of risicofactoren voor maligniteiten hebben, mogen deze middelen alleen nog worden voorgeschreven bij gebrek aan geschikte behandelalternatieven. Daarnaast beveelt het CBG onder andere aan de doseringen te herzien en periodiek onderzoek naar huidkanker te doen bij patiënten die worden behandeld met een JAK-remmer.

De implicaties van het CBG-besluit zijn dubbel, zegt Jaap van Laar, die meewerkte aan de Pfizer-studie naar de effecten van tofacitinib. “De waarschuwingen van de FDA en de EMA en het besluit van het CBG zijn er niet voor niets. Behandelaars die dit middel voorschrijven bij met name ouderen en patiënten met een geschiedenis van vaatlijden zijn gewaarschuwd. Het is niet gezegd dat een risico zich vertaalt in een event, maar arts en patiënt moeten daar wel op bedacht zijn.”

Niet zwart-wit

Toch zijn de resultaten van dit onderzoek niet zo zwart-wit als het besluit van het CBG doet vermoeden, vindt Van Laar. “JAK-remmers worden vaker voorgeschreven in een later stadium van de ziekte. Een behandelaar kiest eerst voor methotrexaat, andere DMARDs en biologicals, en in veel latere instantie pas voor JAK-remmers. Dat kan de resultaten beïnvloeden, want hoe langer een patiënt ernstige reuma heeft, des te hoger het risico op infecties, hart- en vaatziektes, maligniteiten en overlijden. Het is lastig om daar in een studie voor te corrigeren.”

Bovendien, zegt Van Laar, is het nodig om dit besluit te zien in de context van de praktijk van alledag. “In de spreekkamer sta je soms met je rug tegen de muur en heb je niet altijd de luxe dat je het veiligste middel kan kiezen. Als reumatoloog zie je soms patiënten met gewrichtsreuma die hebben gefaald op prednison, methotrexaat en biologicals. Veel reumatologen willen zo’n patiënt een behandeling bieden, en zouden daarom toch kiezen voor de JAK-remmer. Die is immers even effectief als een biological.”

“Voorschrijven van alle antireumatica blijft een afweging tussen de meeste kans op succes en het minste risico op ernstige bijwerkingen”

Langetermijndata is nodig

Er bestaat geen antireumaticum zonder bijwerkingen, zegt Van Laar. “Het blijft een afweging tussen de meeste kans op succes en het minste risico op ernstige bijwerkingen. Maar bij middelen die we al langer kennen, kunnen we de mogelijke risico’s wel beter beheersen omdat we daar meer van weten dan JAK-remmers.” De reumatoloog wijst op het verhoogde risico op tuberculose bij TNF-remmers. “Toen deze middelen net op de markt waren, wisten we ook niet goed wat we moesten verwachten. Toen bleek dat het risico op tuberculose duidelijk hoger was. Dat heeft geleid tot een screening voor aanvang van de behandeling en preventieve behandeling voor het starten van een TNF-remmer.”

Hij pleit daarom voor een landelijk register, maar weet ook dat dat in Nederland lastig is te bewerkstelligen. “Idealiter zouden we de behandeluitkomsten van alle patiënten die worden behandeld met JAK-remmers en biologicals in een landelijk register vatten. Maar helaas is dat hier niet mogelijk vanwege de strenge interpretatie van de privacywetgeving, dus zullen we trends op de lange termijn voor deze Nederlandse patiëntenpopulatie waarschijnlijk niet te weten komen.” In andere landen, zoals het Verenigd Koninkrijk, Duitsland, Frankrijk, Denemarken en Zweden, is zo’n register wel mogelijk. “Het is afwachten wat de inzichten zullen zijn die blijken uit deze langetermijndata.”

“Ik denk dat JAK-remmers over vijf jaar een standaard antireumaticum zullen zijn, in ieder geval voor laagrisicopatiënten.”

Ervaring opbouwen

Van Laar benadrukt dat deze waarschuwing niet geldt voor de grote groep patiënten die in aanmerking komt voor JAK-remmers en niet voldoet aan het risicoprofiel. “Ik realiseer me dat de eerste reactie na zo’n waarschuwing is: help, deze medicijnen kunnen we nu ook al niet meer voorschrijven. Maar volgens mij is het gepast om de data in het goede licht te plaatsen en te bepalen voor welke patiënten JAK-remmers nog wél zinvol kunnen zijn.” Reumatologen die zich toch zorgen maken over het gebruik van JAK-remmers kunnen daarom het best gewoon de richtlijnen blijven volgen, zegt Van Laar. “Die worden constant geüpdatet als er nieuwe kennis beschikbaar komt.”

Van Laar vermoedt dat JAK-remmers over de gehele linie veiliger zullen blijken te zijn dan andere antireumatica zoals prednison, dat reumatologen ook zonder schroom voorschrijven. “Ik denk dat we ervaring met JAK-remmers moeten opbouwen, tot de risico’s onverantwoord hoog blijken bij langdurig gebruik en niet meer opwegen tegen de voordelen. Zelf heb ik fraaie resultaten gezien met JAK-remmers bij mijn patiënten. De kans dat een individuele reumatoloog bij een enkele patiënt ernstige complicaties ziet, lijkt mij acceptabel klein. Maar dat moet iedere collega voor zichzelf afwegen.” Van Laar citeert daarop Sir William Osler: “Medicine is a science of uncertainty and an art of probability. Dat vat volgens mij samen wat behandelaars in de spreekkamer zouden moeten doen: navigeren tussen onzekerheid en waarschijnlijkheid. Mijn gok is dat JAK-remmers over vijf jaar een standaard antireumaticum zullen zijn, in ieder geval voor laagrisicopatiënten.”

Referenties: