Ziekenhuisapotheker Smit: ‘Je wilt zeker weten dat je patiënten met obesitas de juiste dosering geeft’

Redactioneel

6 november 2020

Geneesmiddelen doseren bij patiënten met obesitas is een kunst apart. In het kader van zijn promotieonderzoek* zocht ziekenhuisapotheker Cornelis Smit uit hoe de dosering van drie antibiotica (gentamicine, tobramycine en vancomycine) aangepast moet worden bij deze specifieke patiëntengroep. “We zagen dat bij alledrie de antibiotica het verdelingsvolume toenam met toenemend lichaamsgewicht. Dit hadden we niet direct verwacht, want deze geneesmiddelen zijn wateroplosbaar.”

Cornelis Smit rolde in 2016 in het onderzoek naar antibiotica bij obesitas toen hij in opleiding tot ziekenhuisapotheker in het St. Antonius Ziekenhuis werkte. ZonMw gaf subsidie voor een project binnen dit ziekenhuis waarin werd gekeken naar het doseren van gentamicine, tobramycine en vancomycine bij patiënten met obesitas. “Gezien de ernstige aandoeningen waarvoor deze antibiotica gebruikt worden, zoals sepsis en infecties van kop-halsprotheses, is het belangrijk dat er voldoende hoge bloedconcentraties bereikt worden. Je wilt dus zeker weten dat je obese patiënten de juiste dosering geeft.”

Snellere uitscheiding

Om de juiste dosis vast te stellen, werden de drie genoemde antibiotica toegediend aan twintig patiënten met obesitas die voor een bariatrische operatie opgenomen werden in het St. Antonius Ziekenhuis. “De farmacokinetische gegevens hiervan vergeleken we met data die we verzamelden bij acht proefpersonen zonder obesitas. Elk antibioticum werd dus toegediend aan achtentwintig personen. En wat bleek? We zagen dat bij alle drie de antibiotica het verdelingsvolume toenam met toenemend lichaamsgewicht. Dit hadden we niet direct verwacht, want deze geneesmiddelen zijn wateroplosbaar. Vaak wordt aangenomen dat bij mensen met obesitas vooral het verdelingsvolume van lipofiele geneesmiddelen is toegenomen vanwege de overmaat aan vetmassa. Maar ook deze hydrofiele antibiotica lijken dus in het vetweefsel terecht te komen. Hoe dat precies zit, is nog niet helemaal duidelijk.”

“Deze antibiotica worden normaal gesproken gedoseerd in milligram per kilogram lichaamsgewicht, maar bij obesen gaat die norm niet op”

Opmerkelijk verschil

Ook bleek een toename van lichaamsgewicht samen te hangen met een snellere uitscheiding van de drie antibiotica, maar er was een opmerkelijk verschil tussen gentamicine en tobramycine, zegt Smit. “Bij gentamicine nam de klaring vooral toe met het gewicht, terwijl bij tobramycine de klaring vooral samenhing met de nierfunctie.”

Juiste dosis

Smit ontwikkelde op basis van de farmacokinetische gegevens een algoritme dat helpt om bij obese patiënten de juiste dosis voor de drie genoemde antibiotica te berekenen. “In het algemeen kun je stellen dat bij toenemend lichaamsgewicht de dosering omhoog moet. Maar de klaring neem niet lineair toe. Dat betekent dat als iemand twee keer zo zwaar is als normaal je niet ook twee keer zo hoog doseert. Deze antibiotica worden normaal gesproken gedoseerd in milligram per kilogram lichaamsgewicht, maar bij obesen gaat die norm niet op. Daarom zijn er specifieke doseringsnomogrammen opgesteld.”

“Met de verkregen data hebben we een vrij eenvoudige richtlijn opgesteld voor het doseren van gentamicine bij obese patiënten met een afwijkende nierfunctie”

Afwijkende nierfunctie

Een nadeel van deze nomogrammen is dat deze gebaseerd zijn op obese en niet-obese patiënten met een normale nierfunctie. Maar hoe doseer je als een obese patiënt ook nog eens een afwijkende nierfunctie heeft? Smit: “Het is nog niet duidelijk hoe obesitas precies samenhangt met de nierfunctie. Sommige studies tonen dat de deze bij obesitas is verminderd, maar er zijn ook studies die juist een toename van de nierfunctie bij obesitas laten zien. Ook het schatten van de nierfunctie bij obesitas is complex.”

Hoe dan ook, bij obese patiënten kan de nierfunctie dus variëren. En het maakt daarbij ook nog eens uit of een patiënt ernstig ziek is. Hoe doseer je medicatie in die ‘real life’-situaties? Smit onderzocht dit voor gentamicine en publiceerde hierover samen met zijn collega-onderzoekers recent in het Journal of Antimicrobial Chemotherapy. “Dit onderzoek – waarbij de eerder prospectief verzamelde data werden gecombineerd met retrospectieve patiëntdata – voerden we uit vanuit het St. Antonius Ziekenhuis in samenwerking met Spaarne Gasthuis uit Haarlem. Met de hieruit verkregen data hebben we een vrij eenvoudige richtlijn opgesteld voor het doseren van gentamicine bij obese patiënten met een afwijkende nierfunctie.”

“Duikt de glomerulaire filtratiesnelheid ook nog eens onder de 60 ml per minuut per 1,73 m², dan moet ook het doseringsinterval verlengd worden”

Dosisreductie

Uit het onderzoek blijkt dat naarmate bij obesitas de nierfunctie is verminderd, de standaarddosering van 6 mg/kg gentamicine verlaagd dient te worden. Duikt de glomerulaire filtratiesnelheid ook nog eens onder de 60 ml per minuut per 1,73 m², dan moet ook het doseringsinterval verlengd worden. Ook is in dit onderzoek meegenomen dat bij ernstige zieke patiënten de gentamicineklaring kan zijn afgenomen, ongeacht de nierfunctie en het gewicht. Bij patiënten die op de IC zijn opgenomen wordt daarom standaard een dosisreductie van 25% aanbevolen.

Opzoeken

Onderzoek is mooi, maar uiteindelijk gaat het erom dat de resultaten ook in de praktijk worden gebruikt, vindt Smit. “Apothekers kunnen de doseringsadviezen voor gentamcine bij obese patiënten raadplegen via de KNMP Kennisbank”, is zijn tip aan apothekers. Deze adviezen zijn ook opgenomen in de G-Standaard van de KNMP, zodat apothekers deze kunnen gebruiken bij de medicatiebewaking.

Adviezen bij nierfunctie

De doseringsadviezen voor gentamicine bij obese patiënten met een afwijkende nierfunctie zijn nog niet beschikbaar via de KNMP, maar kunnen worden opgezocht in de genoemde publicatie van Smit.

Over Cornelis Smit
In 2019 rondde hij het onderzoek af en momenteel werkt hij aan het schrijven van zijn proefschrift. In 2021 hoopt hij dit te verdedigen aan de Universiteit van Leiden. Zijn promotieonderzoek voerde hij uit in het St. Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein, daarbij begeleid door prof. dr. Catherijne Knibbe, hoogleraar Grondslagen van de individuele farmacotherapie aan de Universiteit van Leiden.
Smit heeft de smaak van het onderzoek te pakken, want terwijl hij nog werkt aan zijn proefschrift, is hij al met nieuw onderzoek bezig. Nu als postdoctoraal onderzoeker en klinisch farmacoloog in het Universitätsspital für Kinder Beider Basel (UKBB) in Zwitserland bij de groep Pediatric Pharmacology and Pharmacometrics. Daar onderzoekt hij hoe je medicatie bij kinderen doseert. “Bijvoorbeeld ibuprofen bij (premature) neonaten met patente ductus arteriosus.”