Zoektocht naar factoren die progressie Barrett slokdarm voorspellen

Vanwege hun verhoogde risico op het ontwikkelen van een adenocarcinoom in de slokdarm staan mensen met Barrett slokdarm onder medische controle. De meesten van hen zullen echter nooit slokdarmkanker ontwikkelen. Arts-onderzoeker Esther Klaver ging op zoek naar factoren die laag- en hoogrisico-patiënten van elkaar kunnen onderscheiden.

Barrett slokdarm is een toestand waarbij het epitheel van het onderste deel van de slokdarm onder invloed van chronische reflux een verandering heeft ondergaan. Het lijkt hierdoor histologisch gezien meer op maagslijmvlies. Maar wat belangrijker is, dit veranderde epitheel kan uitgroeien tot een adenocarcinoom in de slokdarm. Dit is een vorm van kanker met een relatief ongunstige prognose: de vijfjaarsoverleving bij gevorderd slokdarmadenocarcinoom bedraagt slechts 20%.

Regelmatige endoscopische controle

“De progressie van Barrett slokdarm naar adenocarcinoom verloopt in de meeste gevallen gelukkig geleidelijk”, vertelt Klaver. “Van non-dysplastische Barrett via laaggradige dysplasie naar hooggradige dysplasie tot slokdarmadenocarcinoom. Deze geleidelijke progressie biedt de mogelijkheid patiënten met Barrett slokdarm regelmatig naar het ziekenhuis te laten komen voor controle. Via een endoscopie kun het uiterlijk van het weefsel worden beoordeeld en kunnen biopten van het weefsel worden genomen voor histologisch onderzoek. Indien aanwezig, kan maligne weefsel ook endoscopisch worden verwijderd voor verder histologisch onderzoek. De uitkomst van dat laatste vormt de basis voor eventuele verdere behandeling. De frequentie waarmee patiënten opgeroepen worden voor een onderzoek is afhankelijk van onder andere omvang van de Barrett slokdarm en – uiteraard – het stadium waarin het weefsel zich bevindt.”

“In de praktijk zal de meerderheid van de mensen met een Barrett slokdarm nooit slokdarmkanker ontwikkelen”

Niet kosteneffectief

In de praktijk zal de meerderheid van de mensen met een Barrett slokdarm echter nooit slokdarmkanker ontwikkelen. Klaver: “Dat maakt de controle van de patiënten – in Nederland heeft circa 5% van de bevolking een Barrett slokdarm – helaas niet erg kosteneffectief. Er is daarom dringend behoefte aan een betere risicostratificatie op basis van factoren die gerelateerd zijn aan de kans op progressie.” Dat was dan ook het doel van het promotieonderzoek dat Klaver de afgelopen jaren aan het Amsterdam UMC uitvoerde.

“Vooral pathologen die minder ervaren zijn op dit gebied blijken de aanwezigheid van het stadium van laaggradige dysplasie te overschatten”

Oordeel patholoog

In haar onderzoek bewandelde Klaver twee paden om het risico op progressie beter te kunnen inschatten. “Cruciaal voor de beslissing of er sprake is van progressie van Barrett slokdarm is het oordeel van de patholoog over het stadium waarin het weefsel zich bevindt. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat er in de dagelijkse praktijk aanzienlijke variatie tussen pathologen bestaat bij het beoordelen van de histologische preparaten. Met name wat betreft het juist classificeren van het stadium laaggradige dysplasie. Vooral pathologen die minder ervaren zijn op dit gebied blijken de aanwezigheid van dit stadium te overschatten, en daarmee het risico op kanker bij de betreffende patiënt.”

Expertpanel uitgebreid

Dit leidde enige tijd geleden in Nederland al tot het opzetten van een expertpanel van vijf pathologen met uitgebreide ervaring in het beoordelen van (digitale) microscopische preparaten en het opstellen van kwaliteitscriteria voor het beoordelen van de preparaten. In haar proefschrift beschrijft Klaver hoe op basis van benchmarkcriteria, groepsdiscussie en gestructureerde beoordelingen dit panel uitgebreid kon worden met negen extra pathologen. “Dat maakt het mogelijk in Nederland bij het beoordelen van een laaggradige dysplasie of een endoscopisch resectiepreparaat desgewenst altijd een expert in te schakelen.”

Mutational load

In haar onderzoek zocht Klaver ook naar biomarkers en risicofactoren die kunnen helpen bij het voorspellen van het risico op progressie van Barrett slokdarm. Hierbij voerde ze allereerst een validatiestudie uit naar de voorspellende waarde van de mutational load (de hoeveelheid genetische afwijkingen in tien vooraf gedefinieerde delen van het DNA) voor progressie. “Een eerdere kleine studie vond dat mensen bij wie progressie optrad een hogere mutational load hadden voorafgaand aan de progressie dan mensen bij wie geen progressie optrad. In onze huidige studie met 159 deelnemers, vonden we dit verband helaas niet terug. Mogelijk hebben technische verschillen in het bepalen van de mutational load hierbij een rol gespeeld.” 

Patiënten uit perifere centra

Op basis van een prospectieve cohortstudie (n=985) afkomstig uit zes perifere ziekenhuizen – dus geen mensen uit een tertiair verwijscentrum – met een mediane follow-up van bijna 8 jaar, berekende Klaver een kans op progressie van 0,78% per patiëntjaar. “Als voorspellende factoren voor het ontstaan van hooggradige dysplasie of slokdarmadenocarcinoom vonden we de lengte van het Barrett-segment, de aanwezigheid van laaggradige dysplasie en de leeftijd van de patiënt bij aanvang van de studie. Behalve de leeftijd zijn dit precies de voorspellende factoren die in de huidige richtlijnen de controlefrequentie bepalen. Dit is echter de eerste studie die dit heeft uitgezocht in patiënten uit perifere centra. Dus niet – zoals alle voorgaande studies – in patiënten uit gespecialiseerde centra die mogelijk een hoger risico hebben.”

“Ik verwacht dat het inschakelen van artificial intelligence bij het beoordelen van preparaten en endoscopiebeelden een beter onderscheid zal kunnen maken tussen hoog- en laagrisicopatiënten”

Artificial intelligence

Kortom, vooralsnog heeft het onderzoek van Klaver, inmiddels Algemeen Militair Arts in opleiding, geen nieuwe inzichten opgeleverd op basis waarvan de controles bij mensen met Barrett slokdarm meer kosteneffectief gemaakt kunnen worden. “Ik verwacht dat in de nabije toekomst het inschakelen van artificial intelligence bij het beoordelen van preparaten en/of de endoscopiebeelden een beter onderscheid zal kunnen maken tussen hoog- en laagrisicopatiënten. Daarnaast wordt er onderzoek gedaan naar biomarkers. Tot op heden heeft dat echter nog geen klinisch bruikbare uitkomsten opgeleverd.”

Lees meer over: