Artificiële hartweefselpatch biedt perspectief voor genezing hartfalen

Medisch bioloog Alain van Mil ontwikkelt hartspierweefsel vanuit biomaterialen en stamcellen voor het verbeteren van de hartfunctie op de plek van een hartinfarct. Daarmee komt genezing van hartfalen een stap dichterbij. Een van de uitdagingen bestaat eruit om de spiervezelorganisatie van het artificieel stukje hart te laten matchen met het ontvangende hart. Van Mil: “Via 3D printing kwamen we erachter dat een elastische hexagonale structuur van de hartweefselpatch een oplossing kan zijn.”

Na een hartinfarct zorgen een verminderd aantal myocyten en de aanwezigheid van littekenweefsel ervoor dat het hart minder efficiënt kan samentrekken. Omdat de regeneratiecapaciteit van hartweefsel zeer beperkt is, behouden patiënten vaak levenslang symptomen en kunnen ze uiteindelijk sterven aan hartfalen. Echt regeneratieve behandelingen zijn er voor deze patiënten op dit moment niet. Mensen met hartfalen kunnen worden geholpen met een mechanisch steunhart of een orgaantransplantatie, maar genezing van hartfalen is nog niet mogelijk. Van Mil doet in het Regenerative Medicine Center Utrecht onderzoek naar patches die mogelijk wel een stap in de richting van genezing kunnen vormen. De patches zijn een combinatie van biologisch materiaal en biologische afbreekbare kunststof. Deze ‘cardiac tissue-engineered (cTE) constructs’ zouden in de toekomst op een aangedaan hart aangebracht kunnen worden om zo de contractiekracht te herstellen.

Mix van cellen, collageen hydrogel en andere biomaterialen

“Als bioloog heb ik altijd een fascinatie gehad voor de werking van cellen,” vertelt Van Mil. “Cardiomyocyten zie je onder de microscoop echt leven, ze bewegen. Het is heel bijzonder om met zulke cellen weefsel te creëren dat hopelijk een therapeutische werking heeft.” De cardiomyocyten waar Van Mil mee werkt zijn opgekweekt uit geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS-cellen). “Deze cellen verkrijgen we door onder meer huidcellen of mononucleaire bloedcellen te herprogrammeren door het toevoegen van transcriptiefactoren” aldus van Mil. “De patiënt-specifieke iPS-cellen worden vervolgens aangezet tot het vormen van cardiomyocyten, fibroblasten en endotheelcellen, die we gebruiken voor het maken van de patches. Die patches bestaan weer uit een mix van deze cellen, een collageen hydrogel en andere biomaterialen.”

“Om meer organisatie in de patches te krijgen, maken we onder meer gebruik van 3D printing. We printen het weefsel in een bepaalde vorm en maken gebruik van ‘scaffolds’ van polymeer”

Patches goed georganiseerd krijgen

“Een van de uitdagingen is om de patches goed georganiseerd te krijgen,” vertelt van Mil. “De cardiomyocyten in de patches vertonen weliswaar contracties, maar er zit nog weinig richting aan. Uiteindelijk wil je dat zo’n cardiale patch synchroon met de rest van het hart gaat kloppen, alleen dan kunnen ze het hart echt functioneel ondersteunen.” Om meer organisatie in de patches te krijgen, maken Van Mil en collega’s onder meer gebruik van 3D printing. “We printen het weefsel in een bepaalde vorm en we maken gebruik van ‘scaffolds’ van polymeer. De cellen stoppen we samen met de hydrogel in zo’n scaffold. Doordat de cellen vervolgens de polymeervezels volgen, kan je een betere organisatie bewerkstelligen.”

“Cardiomyocyten verkregen uit iPS-cellen zijn foetaal-achtige cellen. Maar het hart van de ontvanger is volwassen, met grotere myocyten die meer sarcomeren en een grote contractiekracht hebben”

Matureren van de cellen

Een andere uitdaging bij het construeren van de patches betreft de aard van de gecreëerde cellen. “Cardiomyocyten verkregen uit iPS-cellen zijn foetaal-achtige cellen,” aldus Van Mil. “Maar het hart van de ontvanger is volwassen, met grotere myocyten die meer sarcomeren en een grote contractiekracht hebben.” Van Mil en collega’s doen daarom onderzoek naar manieren om de opgekweekte myocyten meer te laten matureren. “We doen dit onder meer door het verbeteren van de kweekmedia en het toevoegen van signaalmoleculen. Daarnaast kwamen we erachter dat de maturatie ook beïnvloed wordt door de vorm van de scaffolds. Een hexagonale structuur bleek beter te werken dan een rechthoekige. De eerste heeft betere, op het hart afgestemde mechanische eigenschappen doordat hij uitgerekt kan worden. Hierdoor gaan de cellen zich in het juiste model organiseren en matureren ze verder.”

“We onderzoeken ook hoe de bloedtoevoer binnen een patch geoptimaliseerd kan worden. Bijvoorbeeld door een vaatnetwerk van endotheelcellen in de patches te printen”

Bloedtoevoer

Op dit moment denken Van Mil en collega’s dat patches van vier bij vier centimeter een goede omvang zouden hebben om bovenop een aangedaan deel van het hart te plaatsen. “Voordat we aan klinische toepassingen kunnen denken, moeten de patches echter nog wel geoptimaliseerd worden,” aldus Van Mil. “Wil je het hart echt ondersteunen, dan zullen ze nog wat dikker moeten worden. Net als het echte myocardweefsel zullen ze uit meerdere spierlagen moeten gaan bestaan. Vervolgens is het wel weer een uitdaging om de cellen in het midden van zo’n dikkere patch van voldoende zuurstof en voedingsstoffen te voorzien. Daarom zijn we ook bezig om te onderzoeken hoe de bloedtoevoer binnen een patch geoptimaliseerd kan worden, bijvoorbeeld door een vaatnetwerk van endotheelcellen in de patches te printen.”

“Is een openhartoperatie de enige optie? Of kan het ook via een minimaal invasieve techniek met behulp van een katheter?”

Implantatiewijze

Voorlopig richten Van Mil en collega’s zich met name op het optimaliseren van de patches. “Als we de spierweefselorganisatie goed voor elkaar hebben gaan we ze eerst testen in preklinische modellen,” aldus van Mil. “In die fase zal bijvoorbeeld ook de implantatiewijze van de patches een interessant vraagstuk worden. Is een openhartoperatie de enige optie?Of kan het ook via een minimaal invasieve techniek met behulp van een katheter? Het is slechts een van de vele zaken die we nog verder uit willen zoeken.”

cardiale reparatiepatch, hartfalen, hartweefselpatch, medisch bioloog Alain van Mil, Regenerative Medicine Center Utrecht