‘Met moni­toring bij tamox­ifen wordt vaker gewenste bloed­concen­tratie bereikt’

Meting van de bloedspiegel, oftewel therapeutic drug monitoring (TDM), zorgt ervoor dat de concentratie van de actieve metaboliet van tamoxifen vaker in het gewenste bereik ligt. Dat blijkt uit onderzoek van Erasmus MC-apotheker Louwrens Braal bij vrouwen die tamoxifen kregen om een recidief van borstkanker te voorkomen. “Het is aannemelijk dat TDM de kans op terugkeer van de ziekte verkleint.”

Tamoxifen is een ‘oud’ geneesmiddel, het wordt al ongeveer een halve eeuw gebruikt. Desondanks geldt het nog steeds als een dankbaar studieonderwerp, want het metabolisme ervan is vrij ingewikkeld, vertelt Braal. “Tamoxifen is een pro-drug die in de lever wordt omgezet in vele metabolieten. Endoxifen is de meest actieve metaboliet. Zo bindt het tot honderd keer krachtiger aan de oestrogeenreceptor dan tamoxifen. Deze metaboliet is dan ook belangrijk voor het uiteindelijke effect bij hormoongevoelige borstkanker.”

Meest optimale effect

Uit onderzoek in Amerika is gebleken dat niet alle patiënten die tamoxifen gebruiken een voldoende hoge endoxifenconcentratie in hun bloed bereiken. Braal: “Madlensky e.a. concludeerden in een retrospectief onderzoek bij een groep van 1.370 pre- en postmenopauzale vrouwen dat een endoxifengrenswaarde boven de 16 nmol/liter het meest optimale effect heeft. Borstkankerpatiënten met een endoxifenspiegel lager dan 16 nmol/liter hadden 26 procent meer risico op een recidief van borstkanker. Over de exacte hoogte van deze grenswaarde is nog wel discussie.”

“Wonderlijk dat een latere stap in de behandeling – medicatie – wat slordig wordt afgewerkt”

Spiegel hoog genoeg

Het is daarom belangrijk dat tamoxifen zo precies mogelijk wordt gedoseerd bij een patiënt. “Wonderlijk eigenlijk dat een latere stap in de borstkankerbehandeling – medicatie – wat slordig wordt afgewerkt. Voor een optimaal effect wil je dat de spiegel in het bloed hoog genoeg is. Maar dat wordt niet standaard nagegaan.”

“Met TDM omzeil je risicofactoren”

Direct antwoord

Braal noemt factoren die van invloed kunnen zijn op de bloedconcentratie van endoxifen. “Denk aan leefstijl, geneesmiddelinteracties en farmacogenetica. Bij mensen met een vertraagd metabolisme van het leverenzym CYP2D6, de zogenoemde poor metabolizers, wordt endoxifen langzamer gevormd, waardoor een hogere dosis van de pro-drug tamoxifen nodig is. Met TDM omzeil je al deze risicofactoren. Je krijgt direct antwoord op de vraag of de bloedconcentratie van endoxifen bij een patiënt in het gewenste gebied ligt.”

Studie

Braal startte een prospectieve studie. “Vanuit praktische overwegingen kozen we voor een open-labelstudie. Een gerandomiseerde, geblindeerde studie zou ideaal zijn, maar is lastig haalbaar wegens de grote patiëntaantallen die je nodig hebt en de lange follow-up. Daarnaast roept het ethische bezwaren op om patiënten mogelijk jaar in jaar uit subtherapeutisch te behandelen.”

Concentratie van 16 nmol/liter

De apotheker vervolgt: “Alle patiënten die tussen januari 2018 en juni 2019 met tamoxifen startten in het Erasmus MC of omliggende ziekenhuizen, konden deelnemen. In totaal waren dat 145 patiënten. Ze kregen de standaarddosering van 20 mg tamoxifen. We maten de endoxifenspiegel na drie maanden – op het moment dat steady state-concentratie was bereikt – en na vierenhalf en zes maanden. Het eindpunt van de studie was het percentage van de patiënten dat de concentratie van 16 nmol/liter in het bloed haalde zes maanden na start met tamoxifen. Patiënten bij wie de spiegel te laag was, konden een alternatief krijgen. Ze kregen óf een hogere dosering van 30 tot 40 mg tamoxifen óf ze stapten over naar een aromataseremmer.”

Niet meer bijwerkingen

Na drie maanden bleek 79 procent van de patiënten een endoxifenspiegel van minimaal 16 nmol/liter te hebben behaald. “Dit was een vergelijkbaar resultaat met uitkomsten van eerdere studies. Patiënten met een te lage spiegel werd geadviseerd 30 of 40 mg tamoxifen te gebruiken dan wel om te switchen naar een aromataseremmer. Na zes maanden was bij 89 procent van de patiënten de spiegel 16 nmol/liter of hoger. Bij de overige patiënten lukte het niet om de endoxifenspiegel hoog genoeg te krijgen, bijvoorbeeld doordat ze een poor metabolizer waren. Zij kregen het advies te switchen naar een aromataseremmer.” Een andere bevinding is dat dosisverhoging bij tamoxifen niet leidde tot vaker optreden van de bekende bijwerkingen, zoals gewrichtsklachten, opvliegers en mood swings.

Praktisch haalbaar

Wat heeft de studie volgens Braal opgeleverd? “De studie laat in ieder geval zien dat TDM praktisch haalbaar is en in theorie ook kosteneffectief. Bij één op de vijf patiënten was verhoging van de tamoxifen naar 30 of 40 mg per dag nodig. Je verwacht dat het aantal recidieven afneemt doordat de spiegel bij meer mensen de streefwaarde haalt. Maar dat is een aanname. Het effect hiervan op harde eindpunten, zoals de progressievrije overleving en sterfte, zouden we nog moeten aantonen met onderzoek. Daarvoor is gerandomiseerd onderzoek met duizenden patiënten en een lange follow-up nodig.”

“Het zou makkelijk zijn in de kliniek een infrastructuur voor standaard bepalen van endoxifenspiegels te implementeren’

Eenvoudig en goedkoop

Uit de studie van Braal blijkt dat TDM helpt bij meer patiënten de streefconcentratie te bereiken op een eenvoudige en goedkope wijze. “TDM uitvoeren is relatief goedkoop. Een laboratoriumbepaling kost een paar tientjes en de dosisverhoging van tamoxifen kost ook bijna niets; het is een oud middel dat goedkoop is. Het zou dus makkelijk zijn om in de klinische praktijk een infrastructuur voor standaard bepalen van endoxifenspiegels te implementeren. Hoewel de meerwaarde van TDM op harde eindpunten nog niet is aangetoond, is TDM-gestuurde dosisindividualisatie kosteneffectief gebleken in verschillende modellen.”

“Laat na drie maanden tamoxifengebruik een spiegel prikken en verhoog zo nodig de dosering”

Tips

Op basis van zijn onderzoek heeft Braal tips voor apothekers en artsen. “Belangrijk is om je ervan bewust te zijn dat statistisch gezien één op de vijf tamoxifengebruiksters – door een te lage endoxifenwaarde – mogelijk wordt onderbehandeld. Ik denk dat TDM een positieve impuls kan geven. Het motiveert patiënten als ze weten dat trouw innemen helpt om een goede bloedconcentratie te bereiken. Mijn advies zou zijn om na drie maanden tamoxifengebruik een spiegel te laten prikken en zo nodig de dosering te verhogen. Blijkt de endoxifenstreefwaarde desondanks niet gehaald te worden, dan is er een alternatief: overstappen naar een aromataseremmer.”

Soms 40 mg

Een andere oorzaak van een subtherapeutische bloedspiegel kan liggen in de farmacogenetica. “Als vooraf al bekend is dat de patiënt een poor metabolizer is, dan is het raadzaam om meteen te starten met 40 mg tamoxifen.”

Lees meer over: