DOQ

Nieuw antibiotica-target: hoop in strijd tegen resistente bacteriën

Nieuwe antibiotica zijn dringend nodig, want antibioticaresistentie dreigt wereldwijd doodsoorzaak nummer één te worden. Microbioloog dr. Maurice Steenhuis onderzocht een aangrijpingspunt bij Gram-negatieve bacteriën dat kan dienen als ‘target’ voor nieuwe antibiotica. In zijn promotieonderzoek toonde hij aan dat manipulatie van dit target een stressreactie bij bacteriën uitlokt die leidt tot afname van de groei.

Steenhuis werkt nu als virusonderzoeker bij Sanquin, hij heeft het antibiotica-onderzoeksveld inmiddels verlaten. Maar aan het Amsterdam UMC waar hij op 19 april 2022 promoveerde, borduren andere onderzoekers voort op de resultaten van zijn werk. Steenhuis onderzocht een aangrijpingspunt in het buitenste membraan van Gram-negatieve bacteriën waarvoor nog geen antibiotica bestaan. Hij ontdekte dat manipulatie hiervan een stressreactie uitlokt bij deze bacteriën.

“Lukt het om antibiotica te ontwikkelen die gericht zijn tegen het target dat ik heb gevonden, dan biedt dat een nieuw wapen tegen resistente bacteriën”

dr. Maurice Steenhuis

Nieuw wapen

“De meeste van de huidige antibiotica zijn gericht tegen vijf verschillende targets in bacteriën. Die targets hebben veel bacteriën weten aan te passen, waardoor ze in meer of mindere mate resistent geworden zijn tegen de huidige antibiotica. Dat kan tot onbehandelbare infecties leiden. Lukt het om antibiotica te ontwikkelen die gericht zijn tegen het target dat ik heb gevonden, dan biedt dat een nieuw wapen tegen resistente bacteriën. Ook andere onderzoeksgroepen hebben dit target ontdekt en zeer interessant stoffen gevonden die hierop aangrijpen”, aldus Steenhuis.

BAM-complex

Vooral Gram-negatieve bacteriën zijn berucht om hun resistentie tegen antibiotica. Sommige van deze bacteriestammen zijn resistent geworden tegen vrijwel alle beschikbare antibiotica. Infecties als gevolg van Gram-negatieve bacteriën zijn bijzonder lastig te behandelen; nieuw ontwikkelde antibiotica moeten, afhankelijk van hun target, door het buiten- of door het binnenmembraan van de bacterie heendringen. “Het buitenmembraan beschermt Gram-negatieve bacteriën tegen schadelijke stoffen in de omgeving. Dit bestaat uit lipopolysacchariden aan de buitenzijde en fosfolipiden aan de binnenzijde. Belangrijk bij de opbouw van het buitenmembraan is onder meer het zogeheten bèta-barrel-machinerie (BAM)-complex, dat een rol speelt bij de vouwing van de eiwitten in het buitenmembraan. Manipulatie van het BAM-complex geeft een stressreactie en zorgt voor een instabiel membraan waardoor bij bacteriën de groei afneemt.”

“De screening van honderdduizenden stoffen leverde drie stoffen op die de potentie hebben om aan te grijpen op het buitenste membraan en zo de bacterie kunnen verzwakken”

‘Assay’

In zijn promotieonderzoek speurde Steenhuis naar stoffen die deze stressreactie uitlokken. “Wij hebben gekeken welke promotoren in de bacterie bij stress een rol spelen. Die hebben we gekloond en op een fluorescente assay aangebracht. Leverde een stof stress op bij een bacterie, dan lichtte het assay groen op. Op deze manier screende ik enkele honderdduizenden stoffen. Dat leverde drie stoffen op die de potentie hebben om aan te grijpen op het buitenste membraan en zo de bacterie kunnen verzwakken.”

“We hebben een target gevonden dat ‘druggable’ is: geschikt om te dienen als aangrijpingspunt voor potentieel nieuwe antibiotica”

‘Druggable’

Op dit punt stopte het onderzoek van Steenhuis. “Ik ben vervolgens gepromoveerd en nu screenen andere onderzoekers met behulp van mijn assay honderdduizenden stoffen op mogelijke antibacteriële activiteit. De stoffen die ik gevonden heb, zijn niet erg potent en als zodanig niet geschikt om verder te ontwikkelen tot een geneesmiddel. Maar het voornaamste punt uit mijn onderzoek is dat we een target hebben gevonden dat ‘druggable’ is: geschikt om te dienen als aangrijpingspunt voor potentieel nieuwe antibiotica. Dat is een belangrijke stap. Nu is het zoeken naar stoffen met voldoende potentie voor dat target die kunnen dienen als aanknopingspunt voor verder onderzoek. Ik verwacht dat er in planten potente stoffen te identificeren zijn.”

Blaasontstekingen

Tot slot heeft Steenhuis nog een aardig weetje voor apothekers. “We hebben ook gezocht op stoffen gericht tegen het binnenmembraan van bacteriën en kwamen een stof tegen die op nitrofurantoïne lijkt. Dit is ooit een bijproduct geweest van een screening op kankermedicatie. We testten deze op bacteriën, maar het werkte aanvankelijk niet. Dat kwam doordat het molecuul te groot was om de bacteriecel binnen te dringen. We hebben het molecuul in tweeën gesplitst. Er bleef een stof over die sterk lijkt op nitrofurantoïne, maar qua molecuulstructuur iets daarvan verschilt. Deze ‘compound’ bleek even toxisch te zijn als nitrofurantoïne en werkt tegen Gram-negatieve en Gram-positieve bacteriën. Nu wordt deze getest bij muizen. Mogelijk wordt dit een alternatief bij blaasontstekingen door bacteriën die resistent zijn tegen nitrofurantoïne.”

Abstract promotieonderzoek dr. Maurice Steenhuis: Biogenesis of bacterial membranes a target for novel antibiotics

Referenties:

  1. Steenhuis et al. A ban on BAM: an update on inhibitors of the β-barrel assembly machinery. FEMS Microbiol Lett. 2021 Jun16;368(11):
  2. Steenhuis M et al. Combining Cell Envelope Stress Reporter Assays in a Screening Approach to Identify BAM Complex Inhibitors. ACS Infect Dis. 2021 Aug 13;7(8):2250-2263.
Lees meer over:


Voor u geselecteerde artikelen

Een medifoor gebruiken in medische gesprekken: zeven tips

Een medifoor is een getekende metafoor die helpt bij het eenvoudig uitleggen van medische begrippen. Charlie Obihara is initiatiefnemer van het Medifoor platform en legt uit hoe ze te gebruiken. “Ook voor volwassenen is het goed om de informatie juist te verpakken.”

Casus: man met koorts, malaise en huiduitslag

Een 36-jarige man heeft klachten van koorts, malaise en huiduitslag. Hij is 3 weken geleden teruggekeerd van een vakantie naar Bangkok. Wat is uw diagnose?

Spraakherkenning zorgt voor minder administratielast

Spraakherkenning leidt tot snelle, efficiënte dossiervoering voor de arts. Harm Wesseling legt uit hoe dit in de praktijk wordt gebruikt en welke winst er behaald kan worden. “Artsen kunnen eerder hun rapportage afronden. Dat hoeven ze dan niet ’s avonds nog te doen.”

Verlies­sensitief werken in de zorg

Artsen: herken en erken verlies bij de patiënten, stelt Herman de Mönnink. Hiermee kunnen leed en complicaties worden voorkomen. “Op het moment dat je ruimte neemt voor je eigen emotionele werkstress, kun je ook ruimte nemen voor de kant van de patiënt.”

Casus: patiënt met pijnlijke oorschelp en gewrichtsklachten

Dit is de tweede keer dat u deze 32-jarige patiënt ziet met dezelfde klacht. Vandaag gaat de pijnlijke rechter oorschelp ook gepaard met gewrichtsklachten. Het gehoor is goed en patiënt heeft geen neusobstructie of een inspiratoire stridor. Er is geen trauma in de anamnese. Wat is uw diagnose?

Casus: man met buikklachten en veranderd defecatiepatroon

Een man wordt gestuurd naar de polikliniek in verband met geleidelijk toenemende buikklachten met een verandering van het defecatiepatroon. Wat is uw diagnose?

AI-gestuurd model verbetert doorstroom

Esther Janssen ontwikkelde een AI-gestuurd model dat voor de operatie al voorspellingen doet over het ontslagmoment van een patiënt en de benodigde nazorg, en zo de doorstroom te verbeteren. “Hiermee kun je eerder schakelen, door nazorgpartners te benaderen.”

SPAT voor allergietesten

Senne Gorris bedacht de SPAT: een automatische machine die alle allergiekrasjes in een keer zet. Dit maakt de testen betrouwbaarder en sneller. “De resultaten zijn na een kwartier bekend en overal waar de SPAT wordt gebruikt zijn de testen en dus de uitslagen gelijk.”

Machte­loosheid drijft artsen tot ‘medische gas­lighting’

De uitdrukking ‘medische gaslighting’ popt steeds vaker op in discussies onder ontevreden patiënten en in de medische wereld zelf. Marlies van Hemert legt uit wat dit betekent en hoe om te gaan met de patiënt als een diagnose uitblijft. “Bescheidenheid helpt.”

Casus: patiënt met probleem bij uitsteken tong

Uw 24-jarige ietwat schuchtere patiënt 'steekt' zijn tong direct naar u uit als u vraagt wat u voor hem kan doen. Daarna vervolgt hij dat hij maar één probleem heeft... Wat is uw diagnose?


0
Laat een reactie achterx