Prostaattumoren opgespoord met radioactiviteit en fluorescentie
Nieuwe multimodale liganden, die zeer specifiek binden aan het prostaat-specifiek membraan antigeen (PSMA), maken het opsporen van tumorcellen makkelijker. PSMA-liganden gekoppeld met het radioactieve isotoop zirkoon-89 helpen bij de efficiëntere diagnostiek van prostaatkanker.
Een prostaattumor verwijderen is soms lastig omdat er bijvoorbeeld al locoregionale metastasen zijn. Hoe spoor je dan (resterende) tumorcellen op? De ontdekking vorige eeuw van het prostaat-specifiek membraan antigeen (PSMA) maakt die opsporing een stuk eenvoudiger. Radioactieve liganden die specifiek aan PSMA binden, verraden of tumorweefsel aanwezig is. Met een probe die radioactiviteit detecteert, kan de chirurg op zoek naar resterend tumorweefsel. “Die detectie is echter niet erg precies”, zegt biomedisch wetenschapper Yvonne Derks. “De probe geeft op basis van een geluidssignaal ongeveer aan waar de tumorcellen zijn, maar maakt ze niet zichtbaar.”
“De fluorescentie maakt de exacte locatie van tumorweefsel in de prostaat of lymfeklieren zichtbaar”
Biomedisch wetenschapper Yvonne Derks
Fluorescentie
Derks promoveerde onlangs bij de afdeling Nucleaire Geneeskunde van het Radboudumc op haar onderzoek naar een betere detectie van tumorweefsel met multimodale liganden. “We verbeterden bestaande liganden die al in de kliniek worden toegepast door er een tweede, fluorescerende, merkstof aan te koppelen. De fluorescentie maakt de exacte locatie van tumorweefsel in de prostaat of lymfeklieren direct op de OK zichtbaar.”
Tijdens experimenten met cellen en proefdieren bewees Derks dat de multimodale liganden goed aan de tumorcellen binden. Ze herhaalde haar experiment op biopten van gezond- en tumorweefsel uit de prostaat van 30 patiënten. Opnieuw blijkt dat het ligand specifiek aan tumorcellen bindt en niet aan gezond weefsel.
“Bij klikchemie zorgen chemische ‘koppelstukjes’ dat het ligand en, bijvoorbeeld, de fluorescerende stof als vanzelf chemisch aan elkaar klikken”
Klikchemie
Om de productie van de multimodale liganden te vereenvoudigen, maakte Derks een uitstapje naar de dit jaar met de Nobelprijs beloonde klikchemie. “Bij klikchemie zorgen chemische ‘koppelstukjes’ dat het ligand en, bijvoorbeeld, de fluorescerende stof als vanzelf chemisch aan elkaar klikken. We toonden aan dat de koppelstukjes weinig invloed hebben op de farmacokinetiek van de liganden. Deze klikchemie is mogelijk bruikbaar om chemo- of immunotherapeutica gemakkelijk aan de PSMA- liganden te klikken, en naar de tumor te brengen.”
Beeldvorming en therapie in één
Het door Derks en haar collega’s ontwikkelde ligand heeft zelfs een therapeutische werking. De fluorescerende stof, IRDye700DX, maakt, onder invloed van rood licht, zeer veel zuurstofradicalen vrij die heel specifiek de tumorcel kunnen doden. “We zien dat tumorcellen tot wel 90% van de aan het PSMA gebonden multimodale ligand opnemen. En dat er inderdaad zuurstofradicalen vrijkomen die de cel aanzetten tot apoptose.” De Nijmeegse onderzoekers bereiden een fase 1 klinische studie voor die de veiligheid en optimale dosis van de multimodale liganden moet vaststellen.
“89Zr heeft een halfwaardetijd van 3,4 dagen waardoor we de PET-scan na enkele dagen kunnen maken. Dan is de bulk van het isotoop uitgescheiden en overstraalt de blaas de prostaat niet meer”
Zirkoon
Radioactief gemerkte liganden doen ook dienst in de diagnostiek van prostaatkanker met een PET/CT- scan. Meestal gaat het hierbij om liganden met radioactieve isotopen die maar enkele uren overleven. “Omdat de nieren overtollige isotopen uitscheiden, overstraalt de blaas de prostaat op de PET/CT-scan. Je kunt dan niet goed zien waar kleinere (rest-)tumoren zitten”, zegt Derks. “We ontwikkelden een techniek om een bestaand ligand met het radionuclide zirkoon-89 te labelen (89Zr-PSMA-617). 89Zr heeft een halfwaardetijd van 3,4 dagen waardoor we de PET-scan na enkele dagen kunnen maken. Dan is de bulk van het isotoop uitgescheiden.
Techniek werkt
We toonden bij één geopereerde patiënt aan dat de techniek werkt. We konden na een aantal dagen een resttumor zichtbaar maken die op de eerste dag en met andere isotopen niet te zien was door de radioactiviteit in de blaas.”
Inmiddels herhaalden Duitse onderzoekers het Nijmeegse experiment bij 7 patiënten met vergelijkbare resultaten. Derks: “We plannen een prospectieve klinische studie die PET-scans met 89Zr-gelabelde liganden moet valideren.”
Dosering
Het 89Zr-ligand heeft nog een voordeel, de PET-scan maakt duidelijk hoeveel ligand het tumorweefsel gedurende enkele dagen daadwerkelijk opneemt. Deze informatie helpt mogelijk bij het vaststellen van de optimale dosering van het eerste aan PSMA bindende radiotherapeuticum (177Lu-PSMA-617) dat onlangs in Europa goedkeuring kreeg. Derks: “Natuurlijk moeten veel bevindingen uit mijn proefschrift nog klinisch bewezen worden, maar we bouwen voort op een bestaande en al klinisch toegepaste techniek.”
Referenties:
- Derks, YHW. PSMA ligands for imaging and therapy of prostate cancer. 2022; Proefschrift Radboud Universiteit Nijmegen.
- Rosar F, Schaefer-Schuler A, Bartholomä M, et al. [89Zr]Zr-PSMA-617 PET/CT in biochemical recurrence of prostate cancer: first clinical experience from a pilot study including biodistribution and dose estimates. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Aug 5. Online ahead of print.