Zoeken naar de ‘motor’ achter RA: ACPA-producerende B-cellen tot zwijgen brengen

Reumatoïde artritis is tegenwoordig met medicatie bij veel patiënten goed onder controle te houden. Helemaal stoppen met medicatie lukt echter slechts bij weinigen. Reumatoloog en onderzoeker dr. Hans Ulrich Scherer gaat met behulp van een VIDI-beurs op zoek naar deze ‘heilige graal’.

Het gezicht van de ziekte reumatoïde artritis is de afgelopen twee decennia behoorlijk veranderd. Van een aandoening die in veel gevallen uitmondde in ernstige fysieke beperkingen en niet zelden rolstoelafhankelijkheid van de patiënt, is het nu een aandoening die op het eerste gezicht geen zichtbare sporen nalaat bij patiënten. Deze verandering is vooral te danken aan de komst van diverse nieuwe medicijnen, het eerder in het ziekteproces starten met een medicamenteuze behandeling en het intensiveren van de behandeling totdat er een klinische remissie wordt behaald.

Niet te genezen

“Deze enorme vooruitgang neemt niet weg dat reumatische artritis nog steeds niet te genezen is”, nuanceert reumatoloog-onderzoeker dr. Hans Ulrich Scherer van het LUMC de vooruitgang. “Het blijft een chronische ziekte. Bij een deel van de patiënten is het weliswaar mogelijk de intensiteit van de behandeling in de loop der tijd te verminderen met behoud van de klinische remissie, maar als je de medicatie helemaal stopt vlamt de ontsteking bij bijna alle patiënten weer op.” Dat wijst er volgens Scherer op dat “de medicijnen het ‘motortje’ achter de ziekte weliswaar op een laag toerental kunnen zetten maar dat de motor weer snel op volle toeren gaat draaien zodra je met de medicatie stopt.”

“Waardoor juist de aanmaak van ACPAs leidt tot het klinisch beeld dat we reumatoïde artritis noemen, weten we nog niet”

ACPAs

De afgelopen jaren heeft het onderzoek van onder andere Scherer en zijn Leidse collega’s meer inzicht gegeven in waaruit dat motortje precies bestaat. “Een cruciale rol voor het op gang brengen en houden van het ontstekingsproces bij reumatoïde artritis is weggelegd voor specifieke antilichamen, zogeheten ACPAs, wat staat voor anti-citrullinated protein antibodies. Dit zijn antilichamen die gericht zijn tegen gecitrullineerde eiwitten. Verschillende groepen, waaronder wij, hebben de afgelopen jaren kunnen aantonen – onder andere via onderzoek bij bloeddonoren – dat de aanmaak van deze ACPAs al jaren start vóórdat er sprake is van klinische symptomen van reumatoïde artritis. Waardoor juist de aanmaak van ACPAs leidt tot het klinisch beeld dat we reumatoïde artritis noemen, weten we nog niet. We beschouwen de B-cellen die deze ACPAs aanmaken nu als de motor achter het ziekteproces.”

Activiteit B cellen

Meer recent lukte het Scherer en collega’s ook om in diverse stadia van de ziekte de activiteit van de B-cellen die deze ACPAs aanmaken nauwkeurig en op celniveau in kaart te brengen. Eind vorig jaar publiceerden zij hun bevindingen hierbij in een artikel in het vakblad Science Translational Medicine. “We zagen dat deze B-cellen al in de preklinische fase van de ziekte aanwezig zijn in het bloed. Op dat moment delen zij al, maar lijken verder rustig. Op het moment dat er daadwerkelijk sprake is van reumatoïde artritis, dus aantoonbare ontsteking in de gewrichten, is de activiteit van deze B-cellen echter sterk toegenomen. Ze delen zich, maken ACPAs aan en scheiden ontstekingsbevorderende cytokinen uit, zoals interleukine-8. Onder invloed van een behandeling met medicijnen die de symptomen van de ziekte verminderen, neemt ook de activiteit van de ACPA-producerende B cellen weer af. Maar er blijft bijna altijd sprake van enige restactiviteit. We denken nu dat deze restactiviteit het stationair draaiende motortje is dat, zodra je stopt met de medicatie, weer voluit gaat draaien waardoor de ziekteverschijnselen weer terugkomen.”

“We zoeken in de verschillende ziektestadia aan de hand van transcriptomen uit welke biochemische routes er in de ACPA-producerende B-cellen in die stadia actief zijn”

VIDI-beurs

Dat maakt meteen duidelijk wat voor Scherer de ‘heilige graal’ van het wetenschappelijk onderzoek naar reumatoïde artritis is: het definitief tot zwijgen brengen van deze ACPA-producerende B-cellen. Afgelopen zomer is Scherer door NWO een VIDI-beurs toegekend om dichter bij deze graal te komen. “We gaan in de verschillende fasen van de ziekte aan de hand van transcriptomen uitzoeken welke biochemische routes er in de ACPA-producerende B-cellen in dat stadium van de ziekte actief zijn. Ook vergelijken we de B-cellen van mensen bij wie de preklinische fase van de ziekte wel uitmondt in klinische reumatoïde artritis met de B-cellen van mensen bij wie de aandoening langdurig in deze preklinische fase blijft hangen. Dat laatste maakt het wellicht mogelijk beter te zien welke kenmerken van de B-cellen voorspellend zijn voor het ontwikkelen van klinische reumatoïde artritis.”

“Idealiter willen we dergelijke medicijnen natuurlijk gaan inzetten bij de mensen bij wie de ziekte zich nog in de preklinische fase bevindt”

Definitief blokkeren

“Daarnaast vergelijken we de transcriptomen van B-cellen van patiënten bij wie die ziekte na behandeling wel zodanig in rust blijft dat de medicatie helemaal gestopt kan worden – dat gebeurt bij een kleine vijftien procent van de patiënten – met die van patiënten bij wie de ziekte na het stoppen van de medicatie weer opvlamt. Dat leidt hopelijk tot inzicht welke intracellulaire routes cruciaal zijn voor de continue activering van de ACPA-producerende B-cellen. Zodra we die routes kennen, kunnen we nagaan of het mogelijk is ze met specifieke medicijnen definitief te blokkeren en zo de ACPA-produceren B-cellen uit te schakelen. Blijkt dat met reeds bestaande en tot de markt toegelaten medicijnen te kunnen, dan is de stap naar de kliniek snel gemaakt. Idealiter willen we dergelijke medicijnen natuurlijk gaan inzetten bij de mensen bij wie de ziekte zich nog in de preklinische fase bevindt maar van wie we weten dat ze – zonder behandeling – zullen doorstomen naar de klinische fase van de ziekte. Dan zou er sprake kunnen zijn van preventie van reumatoïde artritis.”

Lees meer over: