Dexrazoxaan vermindert systolische disfunctie bij kinderen met AML

Redactioneel

25 augustus 2020

De AAML1031-studie van de Children’s Oncology Group toont dat dexrazoxaan resulteert in een behoud van de hartfunctie. Er was niet een toegenomen risico op niet-cardiale toxiciteit. Daarom vinden de onderzoekers dat dexrazoxaan overwogen zou moeten worden voor cardioprotectie tijdens de eerstelijnsbehandeling van kinderen met acute myeloïde leukemie (AML).

Het intensiveren van de behandeling met anthracyclines heeft een centrale rol gespeeld bij het verbeteren van de algehele overleving (OS) van kinderen met AML. Anthracyclines verhogen echter op de korte en lange termijn het risico op cardiotoxiciteit via de volgende mechanismen. Bij het metabolisme van anthracyclines ontstaan ijzer-gemedieerde vrije radicalen, die leiden tot myocardiale celdood en linkerventrikel systolische disfunctie (LVSD). Daarnaast leiden anthracyclines tot DNA-schade, namelijk door binding aan topoisomerase-IIβ. Dat enzym is overvloedig aanwezig in cardiomyocyten, wat resulteert in LVSD.

Gebruik van anthracyclines

De anthracycline-gerelateerde cardiotoxiciteit is dosisafhankelijk. De meeste kinderen met AML (circa 70%) die op grond van de protocollen van de Children’s Oncology Group worden behandeld, krijgen gedurende de eerstelijnsbehandeling anthracyclines in een cumulatieve dosis van > 400 mg/m².

Bij minimaal 12% van de AML-patiënten ontstaat binnen een jaar na het starten van de deze behandeling LVSD. Bij hen is sprake van een significante afname van de 5-jaars event-vrije overleving (EFS) en OS en een hogere behandeling-gerelateerde mortaliteit (TRM).

In de AAML1031-studie is vastgesteld of dexrazoxaan effectieve cardioprotectie biedt gedurende de eerstelijnsbehandeling van kinderen met AML, waarbij niet het risico op een recidief of niet-cardiale toxiciteiten van de chemotherapie toenemen.

Wel of geen blootstelling

In de huidige analyse van de AAML1031-studie werden 1014 patiënten geïncludeerd in. 96 patiënten werden bij iedere anthracyclinekuur blootgesteld aan dexrazoxaan; de overige 918 patiënten werden nooit blootgesteld. De verdeling op basis van geslacht, leeftijd, ras, leukocytengetal, risicogroep, behandelgroep en naleving van de hartbewaking waren vergelijkbaar bij patiënten die wel of niet aan dexrazoxaan blootgesteld werden.

Aan dexrazoxaan blootgestelde patiënten hadden een significant kleinere afname van de ejectiefractie (EF) en verkortingsfractie (SF) dan niet-blootgestelde patiënten in de loop van de kuren. Daarnaast hadden ze een lager risico op LVSD (26,5 vs. 42,2%; hazard ratio 0,55; p = 0,009).

Desalniettemin hadden aan dexrazoxaan blootgestelde patiënten een vergelijkbare 5-jaars EFS (49,0 vs. 45,1%; p = 0,534) en OS (65,0 vs. 61,9%; p = 0,613) als degenen die niet waren blootgesteld. Er was wel een trend voor een lagere TRM bij behandeling met dexrazoxaan (5,7% versus 12,7%; P = 0,068).

Conclusies en implicaties

Deze studie toont dat het gebruik van dexrazoxaan voorafgaand aan het starten van anthracyclines resulteert in een preservatie van de hartfunctie, waarbij de LVSD met 45% afnam. Graad 2 LVSD nam zelfs met 60% af. Bovendien hadden patiënten die aan dexrazoxaan blootgesteld waren, een lagere TRM en een vergelijkbare 5-jaars EFS en OS als degenen die geen dexrazoxaan hadden gekregen. Het gebruik van dexrazoxaan resulteerde niet in een toename van de niet-cardiale chemotherapie-gerelateerde toxiciteit.

Daarom vinden de auteurs dat het gebruik van dexrazoxaan worden moet overwogen tijdens de eerstelijnsbehandeling van kinderen met AML, om het risico op kortdurende anthracycline-gerelateerde hartdisfunctie te verminderen.

Getz KD, Sung L, Alonzo TA, et al. Effect of Dexrazoxane on Left Ventricular Systolic Function and Treatment Outcomes in Patients With Acute Myeloid Leukemia: A Report From the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol. 2020;38:2398-2406. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32343641/